Les dysplasies du tissu conjonctif, comme le syndrome de Marfan et les syndromes apparentés, forment un groupe de maladies touchant à des degrés variables les organes majoritairement constitués de tissu conjonctif en particulier les vaisseaux, le squelette et les tendons. Le syndrome de Marfan est, par exemple, caractérisé par la survenue d’anévrysme de l’aorte associé à des anomalies sévères de l’œil et du squelette. On retrouve des symptômes similaires dans les syndromes de Loeys-Dietz et de Shprintzen-Goldberg. Ces maladies génétiques se transmettent sur le mode autosomique dominant et sont toutes associées à une dérégulation de la voie de signalisation du TGF-béta une cytokine contrôlant la prolifération et la différenciation cellulaires et ayant un rôle dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous décrivons ici une dysplasie conjonctive sévère consécutive à des variants bi-alléliques d’IPO8 et prouvons son implication dans le phénotype grâce à un modèle de poisson zèbre.

Une collaboration internationale regroupant 47 chercheurs de 8 pays a permis d’identifier 12 individus, issus de 9 familles non-apparentées porteuses de mutations bialléliques (homozygote ou hétérozygote composite) d’IPO8. Le modèle de poisson zèbre KO pour ipo8 a été établi par CRISPR/Cas9. Son système vasculaire a été évalué macroscopiquement et les gènes de la voie du TGF-béta ont été étudiés par une combinaison de techniques (RNA-seq, immuno-histochimie).

Les patients de la cohorte présentent une atteinte cardiovasculaire (malformation du septum interventriculaire, dilatation de l’aorte et tortuosité artérielle), une hyperlaxité articulaire, une scoliose et une dérégulation du système immunitaire. D’autres signes inhabituels dans les dysplasies du tissu conjonctif, tels que la déficience intellectuelle ou des malformations rénales sont par ailleurs retrouvés dans une fraction des individus atteints. Le modèle de poisson zèbre présente une dérégulation de la voie TGF-béta entraînant des anomalies cardiovasculaires et squelettiques très proches de celles constatés chez l’homme.

Cette étude montre l’implication d’IPO8 dans la régulation de la voie de signalisation du TGF-béta et que les signes présents dans la cohorte chevauchent partiellement ceux décrits dans les autres dysplasies du tissu-conjonctif.