Un homme de 42 ans était hospitalisé le 14 février 2003 pour ictère. Dans ses antécédents, on notait une hypertension artérielle depuis 1998, un accident ischémique transitoire en juillet 2001, une suspicion d'embolie pulmonaire en mai 2002, une oesophagite ulcéro-nécrotique en mai 2002 et un diabète non insulino-dépendant traité depuis 1998 par des antidiabétiques oraux. Le malade était sous glibenclamide 15 mg/j et metformine 3 g/j depuis 1998. Il avait pris par ailleurs de l'amlodipine (10 mg par jour) depuis 6 ans, remplacée par de la lercanidipine 20 mg par jour depuis 4 mois. Le 21 décembre 2002, le glibenclamide était arrêté, et remplacé par de la pioglitazone (30 mg/j). Le 27 décembre 2002, survenait une violente douleur abdominale sans fièvre ni frisson. Cette douleur s'améliorait spontanément, mais des douleurs abdominales vagues s'installaient, associées à une asthénie et une anorexie progressive. Un ictère apparaissait le 5 février 2003. Le malade prenait 6 gélules de dextropropoxyphène 30 mg-paracétamol 400 mg 4 jours après l'installation de l'ictère, puis, en l'absence d'amélioration, était hospitalisé le 13/02/2003. L'examen clinique montrait un ictère sans signe clinique d'hépatopathie chronique, sans encéphalopathie, ni fièvre. Le bilan biologique montrait une activité de l'ASAT à 66 fois la valeur supérieure de la normale (N), de l'ALAT à 73 N, des phosphatases alcalines à 2 N, de la GGT à 18 N, une bilirubinémie à 270 μmoles/L dont 166 de bilirubine conjuguée, un taux de prothrombine à 65 % avec un facteur V à 76 %. L'albuminémie était à 31,2 g/L et les gamma-globulines à 7,5 g/L. La numération formule sanguine, l'ionogramme sanguin et la fonction rénale étaient normaux. L'AgHBs, les anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC), la recherche d'ARN du VHC par RT-PCR, les anticorps anti-nucléaires, anti-mitochondries, anti-reticulum endoplasmique étaient absents du sérum. Les anticorps anti-muscle lisse étaient positifs à 1/80 de type non anti-actine. L'échographie abdominale montrait un parenchyme hépatique d'échostructure et de morphologie normales et des voies biliaires normales. La vésicule était alithiasique. La pioglitazone était arrêtée à l'entrée. Les perturbations biologiques s'aggravaient jusqu'au 16/02/2003 avec une activité de l'ASAT à 82 N, de l'ALAT à 85 N, une bilirubine totale à 297 μmoles/L et un taux de prothrombine à 57 %. Le 21/02/2003 une échographie abdominale montrait une ascite modérée qui contenait 10 g de protides par litre et 75 éléments par mm³. L'évolution était ensuite favorable. Une biopsie hépatique était faite le 06/03/2003, après la disparition de l'ascite. A cette date, le bilan biologique était le suivant : ASAT à 1,1 N, ALAT à 2,7 N, phosphatases alcalines normales, GGT à 2,5 N, bilirubine totale à 74 μmoles/L et taux de prothrombine à 78 %. Son examen histologique montrait une architecture normale. Les espaces porte étaient fibreux et oedémateux avec une importante prolifération néoductulaire et un infiltrat modéré à prédominance lymphocytaire, comportant des neutrophiles, sans éosinophiles et une exocytose de polynucléaires dans les canaux biliaires sans altération épithéliale. Les lésions lobulaires étaient majeures avec ballonisation et clarification des hépatocytes, les hépatocytes avaient de gros noyaux avec gros nucléoles et inclusions glycogéniques. Il existait de nombreuses nécroses hépatocytaires entourées de microgranulomes leucocytaires, cholestase intrahépatocytaire et intracanaliculaire et une stéatose minime. Il y avait des dépôts de fer dans les macrophages portaux et les cellules de Kupffer. Les tests hépatiques étaient normaux un mois après l'arrêt de la pioglitazone à l'exception de la GGT à 2,7 N.

Il est raisonnable d'attribuer l'hépatite observée chez notre malade à la prise de pioglitazone car a) les autres causes de maladies aiguës du foie et des voies biliaires ont été raisonnablement écartées et notamment une origine biliaire étant donné l'absence de lithiase et la durée de l'ictère sans dilatation des voies biliaires, b) la chronologie est compatible avec la responsabilité du médicament (score d'imputabilité français à 8 <sup>[2Danan G. Drug induced acute hepatic injury. What is the value of diagnostic scale ? Gastroenterol Clin Biol 2003 ; 27 : B21-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>), c) il n'y a pas d'autre médicament potentiellement responsable. La prise de dextropropoxyphène/paracetamol une seule journée, à dose thérapeutique, alors que l'ictère était déjà installé permet raisonnablement d'exclure la responsabilité de ce médicament. Cinq cas d'hépatite à la pioglitazone <sup>[3

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Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont été rapportés (tableau I), chez trois hommes et deux femmes de 49 à 78 ans, après 6 semaines à 7 mois de traitement, avec un profil d'hépatite mixte, des lésions hépatocellulaires et cholangiolaires et une évolution rapidement favorable à l'arrêt du médicament, sauf dans un cas <sup>[6Nagasaka S, Abe A, Kawakami A, Kusaka T, Ishikawa S, Saito T, et al. Pioglitazone induced hepatic injury in a patient previously receiving troglitazone with success. Diabetic Medicine 2002 ; 19 : 344-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> qui était une hépatite grave, régressive sous corticothérapie. Les constatations anatomopathologiques de notre observation sont très proches de celles décrites dans les cas précédents en dehors de lésions hépatocytaires plus marquées dans la forme fulminante. En dehors de la présence d'inclusions glycogéniques intra-hépatocytaires, ces lésions ne pouvaient être attribuables au seul diabète.

En conclusion, il est vraisemblable que la pioglitazone puisse être responsable d'hépatites aiguës cytolytiques ou mixtes, potentiellement mortelles. Il en est probablement de même pour la rosiglitazone <sup>[8Bonkovsky HL, Azar R, Bird S, Szabo G, Banner B. Severe cholestatic hepatitis caused by thiazolidinediones : risks associated with substituting rosiglitazone for troglitazone. Dig Dis Sci 2002 47 : 1632-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Dans les études réalisées avant la mise sur le marché, le taux d'élévation de l'activité des aminotransférases au dessus de 3 N était de 0,25 % (non différent du placebo), contre 3 % avec la troglitazone <sup>[9Belcher G, Matthews DR. Safety and tolerability of pioglitazone. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000 ; 108 : S267-73.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Le mécanisme de l'hépatotoxicité est inconnu : la troglitazone a une toxicité mitochondriale in vitro et est à l'origine de la formation d'un époxide quinonique ; elle possède une chaîne latérale α-tocophérol dont sont dépourvues les 2 autres glitazones. Il est actuellement recommandé de doser l'activité des aminotransférases 2 mois après le début du traitement mais les délais d'apparition de l'hépatite dans 4 cas (4-6 et observation personnelle) suggèrent qu'une surveillance plus précoce est nécessaire, même si l'efficacité de cette mesure est incertaine <sup>[10Graham DJ, Green L, Senior JR. Hyperacute liver failure induced by troglitazone : what did we learn and what do we need to learn (abstract). Hepatology 2002 ; 36 : 168A.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.