Trois mutations originales du récepteur des glucocorticoïdes révélées par un incidentalome surrénalien - 10/09/15
Résumé |
Le syndrome de résistance aux glucocorticoïdes se manifeste par des signes variables et inconstants (HTA, hyperandrogénie, anxiété…) associés à un hypercortisolisme biologique sans signe de Cushing. Seules 16 mutations du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) ont été identifiées à ce jour. Nous rapportons ici trois nouvelles mutations hétérozygotes originales du GR, découvertes dans le cadre du PHRC National MUTA-GR, visant à préciser la prévalence de mutation de GR dans les incidentalomes surrénaliens. La mutation R477S a été identifiée chez une patiente de 30ans obèse avec anomalie du cycle du cortisol. La mutation Y478C a été retrouvée chez un homme de 49ans présentant un incidentalome surrénalien gauche et hypercorticisme biologique alors que le patient porteur de la mutation L672P présentait une hyperplasie bilatérale des surrénales. La caractérisation fonctionnelle des mutants par transfection transitoire indique une perte totale de fonction des mutants R477S et L672P et une réduction de 20 fois de l’efficacité de la dexaméthasone pour le mutant Y478C par rapport au GR sauvage, sans effet dominant négatif pour ces trois mutants. La modélisation tridimensionnelle du mutant R477S révèle la perte des liaisons hydrogènes entre le DBD et l’ADN alors que la mutation Y478C déstabilise l’organisation du DBD. La mutation L672P, localisée dans l’hélice 8 au niveau du cœur hydrophobe du LBD, altère le repliement du GR. L’étude de l’expression protéique, de la navette nucléo-cytoplasmique et de l’interaction avec les corégulateurs permettra d’affiner la caractérisation de ces mutants inédits du GR et de mieux comprendre leur implication physiopathologique.
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Vol 76 - N° 4
P. 320 - septembre 2015 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.