Corrélation phénotype/génotype dans la neurofibromatose 1 : apport d’une classification phénotypique sans hypothèse a priori - 27/11/15
Résumé |
Introduction |
La neurofibromatose (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l’évolutivité est imprévisible. La variabilité intra-/interfamiliale est la règle et il n’y a pas été mis en évidence de corrélation phénotype/génotype. Nous avons récemment construit une classification empirique de la NF1, sans hypothèse a priori, à partir des caractéristiques cliniques des patients (analyse en classes latentes). Nos données suggéraient l’existence de 3 phénotypes distincts et pertinents. La classe latente (LC1) regroupait des sujets ayant préférentiellement des neurofibromes cutanés, plexiformes et des taches violines. La LC2 était caractérisée par la présence d’au moins 10 neurofibromes sous-cutanés et une forme familiale, la LC3 par une dysmorphie faciale et des difficultés d’apprentissage. L’objectif de cette étude était de confronter cette classification au génotype NF1 des patients.
Matériel et méthodes |
La population étudiée incluait l’ensemble des patients atteints de NF1 inclus dans 2 PHRC successifs (2002, 2005) d’au moins 17ans, ayant eu un génotypage complet de NF1. Pour les cas familiaux, seul le proposant était inclus. Les mutations ont été classées en 3 catégories : tronquantes (T) (perte de la fonctionnalité de la neurofibromine : mutations non sens, courtes insertions/délétions ou anomalies d’épissage ou délétion/duplication d’un ou plusieurs exons avec décalage du cadre de lecture), non tronquantes (NT) (mutations faux sens, courtes insertions/délétions ou anomalies d’épissage sans décalage du cadre de lecture) et délétions (D) de l’ensemble du locus NF1. Les 3 catégories de mutations et les 3 classes phénotypiques ont été analysées à l’aide d’un test de Chi2 ou exact de Fisher. Des Odd-Ratios (OR) ont été estimés par des modèles de régression logistiques.
Résultats |
La population comportait 532 patients dont 259 (48,7 %) hommes d’âge médian de 37,4ans (interquartile 25–75 % : 17,3–76,4). La majorité de la population était de phénotype LC1 (n=307 ; 59,7 %), puis LC2 (190 ; 37,0 %) et LC3 (17 ; 3,3 %). La majorité des patients présentaient une mutation (T) (n=414 ; 77,8 %), les (D) étaient minoritaires (n=19 ; 3,6 %). Les mutations (T) n’étaient pas associées à un des 3 phénotypes contrairement aux mutations (D) significativement plus fréquentes dans la LC3 (OR=6,41,1–37,9).
Discussion |
Notre étude confirme l’absence de corrélation génotype NF1/phénotype à l’exception des délétions de grande taille du locus NF1 déjà rapportée dans la littérature, ce qui constitue une validité interne de notre étude.
Conclusion |
Ces données confirment l’existence de classes de sévérité variable dans la NF1, non liées au type de mutation du gène NF1. Les déterminants génétiques de cette sévérité variable restent à identifier. Des études d’association génomes entiers (GWAS) sur puce, voire par analyse d’exomes de la cohorte NF France permettront peut-être d’appréhender ces gènes modificateurs.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Génodermatose, Neurofibromatose de type 1, Phénotype
Plan
Vol 142 - N° 12S
P. S426 - décembre 2015 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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