De nombreuses thérapies anticancéreuses ont pour mécanisme d’action l’induction de dommages à l’ADN. Dans cette revue, nous allons dans un premier temps décrire ces différents types de dommages, ainsi que leurs voies de réparation. Ensuite, nous exposerons le mécanisme d’action et les applications potentielles d’une classe innovante d’inhibiteur de la réparation de l’ADN, le Dbait (et de sa forme clinique DT01). Les molécules Dbait/DT01 sont de courts fragments d’ADN double brin mimant une cassure de l’ADN. Ces molécules agissent comme des leurres vis-à-vis des enzymes de signalisation des dommages à l’ADN notamment PARP et DNA-PK qui sont hyperactivés. Cette hyperactivation créée une hypersignalisation non spécifique au site du dommage qui empêche la détection des dommages réels induits par les traitements et inhibe le recrutement des protéines de la réparation sur ces dommages. Des études précliniques ont démontré la capacité de Dbait/DT01 à augmenter l’efficacité (i) de la chimiothérapie dans des modèles de cancer colorectal ou de carcinome hépatocellulaire (ii) de la radiofréquence ablative dans des modèles de métastases hépatiques (iii) de la radiothérapie dans des modèles de xénogreffes radio-résistantes. Une étude de phase 1-2a incluant 23 patients a été conduite afin d’évaluer la tolérance et l’efficacité de la combinaison de DT01 à la radiothérapie pour le traitement des métastases cutanées de mélanome. Aucune toxicité dose-limitante n’a été observée. Une réponse objective a été notée dans 59 % des lésions, avec 30 % de réponses complètes. Ces premiers résultats cliniques prometteurs ouvrent de nombreuses possibilités au futur développement de Dbait/DT01.

The ability of cancer cells to recognize damage and initiate DNA repair is an important mechanism for therapeutic resistance. The use of inhibitors of DNA damage repair or signaling pathways appears to provide a unique opportunity for targeting genetic differences between tumor and normal cells. In this review, we firstly describe the main DNA lesions induced by the different treatments and the pathways involved in their repair. Then we review the mechanism of action and applications of an innovative DNA repair inhibitor: Dbait (and its clinical form DT01). Dbait/DT01 consists of 32bp deoxyribonucleotides forming an intramolecular DNA double helix that mimics DNA lesions. They act as a bait for DNA damage signaling enzymes, the polyadenyl-ribose polymerase (PARP), and the DNA-dependent kinase (DNA-PK), inducing a “false” DNA damage signal and ultimately inhibiting recruitment at the damage site of many proteins involved in double-strand break and single-strand break repair pathways. Preclinical studies have demonstrated the capacity of Dbait/DT01 to improve the efficiency of (i) chemotherapy in colorectal cancer or hepatocellular carcinoma models, (ii) radiofrequency ablative in colorectal cancer liver metastases models, and (iii) radiotherapy in xenografted mice with head & neck squamous cell carcinoma, glioblastoma and melanoma. Following this good preclinical results, we performed a first-in-human phase 1-2a study evaluating the safety and efficacy of the combination of DT01 with radiotherapy for the treatment of skin metastases of melanoma. Twenty-three patients were included. No dose-limiting toxicity was observed. An objective response was observed in 59% lesions, including 30% complete responses. This first promising clinical efficacy provides future potential interesting clinical development of Dbait/DT01 with various anticancer treatments.