Discovery of 2-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide: A selective σ₁ receptor ligand with antinociceptive effect - 02/04/16

Doi : 10.1016/j.biopha.2016.02.038

Gabriel Navarrete-Vázquez ^a,^⁎ , Amaya Austrich-Olivares ^a, Beatriz Godínez-Chaparro ^b, Sergio Hidalgo-Figueroa ^a, Samuel Estrada-Soto ^a, Emanuel Hernández-Núñez ^c, Héctor Torres-Gómez ^d,^e, Dirk Schepmann ^e, Bernhard Wünsch ^e
^a Facultad de Farmacia, Universidad Autónoma del Estado de Morelos, Cuernavaca, Morelos 62209, Mexico, Mexico
^b Departamento de Sistemas Biológicos, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana-Xochimilco, México D.F., 04960, Mexico, Mexico
^c Cátedra CONACyT, Departamento de Recursos del Mar, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Unidad Mérida, 97310 Yucatán, Mexico, Mexico
^d Institute for Chemistry and Chemical Biology, Zürich University of Applied Sciences, 8820 Wädenswil, Switzerland, Switzerland
^e Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, D-48149 Münster, Germany, Germany

^⁎Correspondence author.

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Abstract

Compound 2-(3,4-dichlorophenoxy)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)acetamide (1) was designed, prepared and the in vitro binding evaluation against σ₁ and σ₂ receptors was measured. Compound 1 showed high σ₁ receptor affinity (K_i=42nM) and it was 36-times more selective for σ₁ than σ₂ receptor. Also, it was performed a molecular docking of compound 1 into the ligand binding pocket homology model of σ₁ receptor, showing a salt bridge between the ionized morpholine ring and Asp126, as well as important short contacts with residues Tyr120, His154 and Trp164. Ligand efficiency indexes and predicted toxicity analysis revealed an excellent intrinsic quality of 1. The antinociceptive effect of compound 1 was determined using the formalin test. The ipsilateral local peripheral (10–300μg/paw) and intrathecal (100μg/rat) administration of 1 produced a reduction in formalin-induced nociception. The in vivo results indicated that 1 may be effective in treating inflammatory pain.

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Keywords : Pain, σ receptors, Binding assay, Formalin test

Plan

Introduction

Materials and methods

Chemistry

In vitro receptor binding studies

In vivo assay

Results

Chemistry

In vitro σ₁ and σ₂ receptor affinity

In silico studies

In vivo antinociceptive studies

Discussion

Conclusion

Conflict of interest

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Vol 79

P. 284-293 - avril 2016 Retour au numéro

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