Malgré les collaborations larges, planifier un essai clinique dans une pathologie rare pour évaluer l’efficacité d’un nouveau traitement conduit nécessairement à des compromis en termes de risques d’erreur. L’approche bayésienne est intéressante dans ce contexte, en particulier si l’on dispose de données historiques pertinentes. Cependant, lorsqu’un critère censuré est considéré, le choix du modèle de régression, la formulation des distributions a priori et leur incorporation dans le modèle ne sont pas simples. La démarche statistique préalable à la planification d’un essai randomisé bayésien avec critère de survie sera présentée dans le cadre d’un essai de phase 2 en préparation : l’essai Sarcome-13. Cet essai a pour but d’évaluer l’efficacité d’un immunomodulateur, le mifamurtide, dans les ostéosarcomes à haut risque de rechute. En effet, après analyse des résultats de l’essai INT-0133 évaluant le mifamurtide dans le traitement des ostéosarcomes de l’enfant, la Commission de Transparence avait conclu que « le niveau de confiance des résultats observés était insuffisant et que d’autres essais étaient nécessaires pour évaluer la quantité d’effet du mifamurtide dans les ostéosarcomes ».

L’essai planifié évaluera l’efficacité du mifamurtide en combinaison avec la chimiothérapie utilisée dans le précédent essai français Sarcome-09 (chimiothérapie avec ou sans mifamurtide). Le critère de jugement est la survie sans événement. Pour des raisons pragmatiques, il est prévu d’inclure 100 patients sur trois ans. Les données individuelles du bras témoin de l’essai randomisé Sarcome-09 sont utilisées pour établir le type de modèle de survie et pour définir les distributions a priori des paramètres du modèle pour le groupe témoin du futur essai. Une série de modèles de survie est considérée. Les données de la littérature sont extraites pour valider l’adéquation du modèle retenu. Les données publiées de l’essai INT-0133 sont utilisées quant à elles pour formuler la distribution a priori de l’effet relatif du mifarmutide, en considérant plusieurs hypothèses. Les données historiques seront pondérées afin de prendre en compte une potentielle différence entre le nouvel essai et les essais historiques. On conclura à l’intérêt du mifarmutide si la probabilité a posteriori d’un bénéfice (HR<1) est supérieure à 90 %.

Le modèle de Weibull semble le plus adéquat à la modélisation des données historiques disponibles. Plusieurs distributions quant à l’effet relatif du mifarmutide ont été extraites de la publication de l’essai INT-0133. Avec une approche fréquentiste classique, si 100 patients sont inclus et 34 événements observés, l’essai aurait une puissance de 70 % pour conclure à un bénéfice significatif du mifarmutide au seuil alpha unilatéral de 10 %, sous l’hypothèse d’une amélioration de 21 % de la survie sans événement à trois ans (40 % versus 61 %, HR=0,54). Avec la modélisation bayésienne proposée, la puissance de l’essai varie entre 75 et 90 % selon la distribution a priori de l’effet du traitement. Une étude de simulations est en cours pour évaluer la performance de la planification retenue par rapport à des approches alternatives (modèles de Cox et de Weibull fréquentistes, modèle bayésien semi-paramétrique).

L’analyse bayésienne de la survie permet l’incorporation de données historiques et augmente la performance de l’essai dans ce contexte de maladie rare.