Pertinence des designs expérimentaux utilisant des modèles de xénogreffes dérivées de patients dans les études précliniques - 09/05/16
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Résumé |
Introduction |
Les modèles de xénogreffes dérivées de tumeurs de patients, implantées chez la souris (patient-derived xenografts ou PDX) sont devenus des outils de choix pour la recherche translationnelle en oncologie. Un modèle de xénogreffe est défini comme une cohorte de souris portant toutes une tumeur issue d’un même patient. Lors de l’étude préclinique d’une nouvelle molécule, il est d’usage d’inclure 6 à 12 souris d’un même modèle dans chaque groupe de traitement, le nombre de modèles testés dépendant du nombre de modèles de xénogreffes disponibles pour la pathologie testée et/ou du budget. Ainsi, la taille de l’échantillon testé ne repose sur aucune considération statistique. Des études récentes suggèrent que les xénogreffes dérivées d’un même patient présentent une forte similarité biologique et génomique entre-elles et avec la tumeur d’origine, reproduisent fidèlement le comportement de la tumeur et peuvent prédire la réponse au traitement des patients. Selon les auteurs, le nouveau paradigme expérimental 1×1×1 (1 animal par modèle par traitement) pourrait améliorer la capacité des études précliniques à prédire la réponse des patients en clinique. Cependant, aucune preuve statistique n’a été apportée à ce nouveau concept.
Objectif |
Vérifier la validité statistique du design expérimental impliquant un petit nombre d’animaux (de 1 à 3) par modèle et par traitement à l’aide de données précliniques rétrospectives.
Méthodes |
Des résultats d’études précliniques réalisées sur 75 modèles de xénogreffes de cancer du sein et 74 modèles de xénogreffes de cancer colorectal ont été rassemblées. Chaque modèle de xénogreffe a reçu un ou plusieurs traitements de chimiothérapie ou de thérapie ciblée et un placebo, selon un design expérimental habituel, à savoir, 8 à 12 souris par modèle et par traitement. Des mesures du volume tumoral ont été réalisées au début du traitement et périodiquement tout au long de l’étude. Les souris sont euthanasiées lorsque le volume tumoral atteint quatre fois son volume initial. Afin d’évaluer la réponse au traitement, deux approches sont proposées. La première consiste à calculer la moyenne du volume tumoral relatif au dernier temps de l’étude, par modèle et par traitement et d’en estimer l’intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) par bootstrap. Puis toutes les combinaisons de trois souris par modèle et par traitement sont réalisées, et la moyenne du volume tumoral relatif de chacune de ces combinaisons est comparée à l’IC95 % estimé sur la dizaine de souris. La deuxième approche consiste à réaliser un modèle linéaire à effets mixtes pour données longitudinales, permettant d’estimer la variabilité interindividuelle. Cette partie de l’analyse est en cours de réalisation.
Résultat |
La moyenne du volume tumoral relatif de trois souris appartient à l’IC95 % estimé sur la dizaine de souris dans, respectivement, 82 % [79 %–85 %] et 78 % [76 %–81 %] des combinaisons de trois souris de modèles de tumeur du sein et de modèles de cancer colorectal.
Conclusion |
Imaginer vouloir reproduire l’hétérogénéité tumorale en réduisant le nombre d’animaux testés dans les études précliniques, tout en assurant la reproductibilité des conclusions observées va à l’encontre de toutes les recommandations statistiques, c’est pourtant la tendance qui se profile dans les expériences sur les xénogreffes. Avec cette étude, nous espérons apporter des preuves statistiques de la validité ou pas de ces nouveaux designs.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Xénogreffes dérivées de patients, Études précliniques, Modèle mixte
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Vol 64 - N° S3
P. S127-S128 - mai 2016 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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