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Identification de nouveaux gènes impliqués dans les carcinomes basocellulaires sporadiques - 23/11/16

Doi : 10.1016/j.annder.2016.09.221 
L. Parmentier 1, , X. Bonilla 2, B. King 3, F. Bezrukov 4, G. Kaya 5, V. Zoete 6, V. Seplyarskiy 7, H. Sharpe 8, T. McKee 9, A. Letourneau 2, P. Ribaux 2, K. Papodin 2, N. Basset-Seguin 10, R. Ben Chaabene 2, F. Santoni 11, M. Guipponi 11, M. Andrianova 7, M. Garieri 2, C. Verdan 9, K. Grosdemange 5, O. Sumara 12, M. Eilers 12, I. Aifantis 3, O. Michielin 6, F. de Sauvage 8, S. Antonarakis 2, S. Nikolaev 2
1 Department of Dermatology, Hospital of Valais, Sierre 
2 Department of Genetic Medicine and Development, University of Geneva Medical School, Geneva, Suisse 
3 Department of Pathology, New York University School of Medicine, New York City, États-Unis 
4 Department of Physics, University of Connecticut, Storrs, États-Unis 
5 Department of Dermatology, University Hospitals of Geneva, Geneva, Suisse 
6 Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Suisse 
7 Institute of Information Transmission Problems, Russian Academy of Sciences, Moscow, Russie 
8 Department of Molecular Oncology, Genentech, Inc., South San Francisco, États-Unis 
9 Service of Clinical Pathology, University Hospitals of Geneva, Geneva, Suisse 
10 Department of Dermatology, Saint Louis Hospital, Paris 7 University, Paris, France 
11 Service of Genetic Medicine, University Hospitals of Geneva, Geneva, Suisse 
12 Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Würzburg, Würzburg, Allemagne 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Les carcinomes basocellulaires (BCC) sont les cancers cutanés les plus fréquents chez l’homme. Leur déterminisme est lié à l’activation de la voie hedgehog, qui est actuellement la cible d’inhibiteurs spécifiques. Néanmoins, l’implication de mutations dans des gènes liés à d’autres voies physiopathologiques n’a pas été explorée de façon systématique et exhaustive. Celles-ci pourraient intervenir dans l’agressivité tumorale et/ou la différentiation en sous-types histologiques particuliers. La recherche de variants de séquences dans l’ADN tumoral, à l’aide de techniques de séquençage à haut débit des parties codantes du génome (« exome sequencing »), est une première approche pour appréhender cette question.

Matériel et méthodes

Matériel biologique : les échantillons tumoraux étaient obtenus soit en peropératoire (punch), soit sur coupe histologique ; l’ADN contrôle était obtenu sur sang périphérique. Au total, on disposait de 293 BCCs prélevés sur 236 patients. Recherche de mutations : elle a été réalisée par séquençage d’exome dans un premier temps (n=126), puis par séquençage d’un panel de 387 gènes candidats (n=167). Analyse d’expression : elle a été réalisée par RNA-sequencing comparatif entre tissu tumoral et peau saine sur 61 paires BCCs/peau adjacente.

Résultats

Le taux moyen de mutations pour les BCC était de 65/Mb, soit le chiffre le plus élevé de tous les cancers humains. Ces mutations portaient la signature-UV dans 90 % des cas. Dans 85 % des BCCs, on trouvait des mutations affectant la voie hedgehog (PTCH, SMO, SUFU) et dans 63 % des mutations de P53. Cependant, 85 % des BCCs présentaient d’autres mutations sur des gènes impliqués dans d’autres cancers. Il s’agissait de mutations affectant MYCN (30 %), PPP6C (15 %), STK19 (10 %), LATS1 (8 %), ERBB2 (4 %), PIK3CA (2 %), ainsi que NRAS, KRAS et HRAS (2 %).D’autres mutations induisant une perte de fonction étaient présentes dans PTPN14 (23 %), RB1 (8 %) et FBXW7 (5 %). L’analyse d’expression des BCCs mutés pour MYCN et PTPN14 confirmait une surexpression des gènes impliqués dans ces 2 voies. De même, les BCCs mutés pour les gènes PTCH, SMO ou SUFU induisaient une activation de la voie hedgehog.

Discussion

Cette étude de séquençage à haut débit de 293 BCCs confirme l’implication des gènes clés de la voie hedgehog. Surtout, comme cela a été constaté dans d’autres cancers ou hedgehog activés (e.g. médulloblastome), elle met en évidence des évènements moléculaires supplémentaires, responsables de l’activation des voie MYCN ou YAP-Hippo. On entrevoit de surcroît une corrélation avec certains sous-types histologiques plus agressifs.

Conclusion

L’ensemble de ces résultats offre de nouvelles cibles thérapeutiques pour les BCCs complexes, inaccessibles au traitement chirurgical. C’est une première étape au décryptage moléculaire des évènements initiateurs du développement tumoral ainsi que de la progression clinique des BCCs.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Carcinome basocellulaire, Hedgehog, Séquençage à haut débit


Plan


 Les illustrations et tableaux liés aux abstracts sont disponibles à l’adresse suivante : http://dx.doi.org/10.1016/j.annder.2016.10.003.


© 2016  Publié par Elsevier Masson SAS.
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Vol 143 - N° 12S

P. S185-S186 - décembre 2016 Retour au numéro
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