L’indoléamine 2,3 dioxygénase (IDO) est une enzyme exerçant un effet immunosuppresseur par induction d’un déficit local en tryptophane. Son expression est augmentée dans le micro-environnement tumoral du mélanome où elle participe au développement de l’immunotolérance. Ainsi, elle induit un recrutement de lymphocytes T régulateurs et de cellules dendritiques immunosuppressives et une diminution de l’infiltration tumorale par les lymphocytes T cytotoxiques (TILs). Mais son action sur les cellules mélaniques elles-mêmes n’a cependant jamais été étudiée. Or, le mélanome est une tumeur capable de participer au développement de l’immunotolérance du micro-environnement tumoral. L’objectif de ce travail était donc d’étudier l’effet direct d’IDO sur les cellules de mélanome.

Neuf lignées tumorales de mélanomes étaient mises en co-culture avec des fibroblastes fœtaux ayant la spécificité d’exprimer fortement IDO. Les modulations induites par IDO au niveau des cellules tumorales étaient étudiées au niveau de 4 cibles de l’immunotolérance : l’expression des antigènes de mélanome (Melan-A, tyrosinase et gp100), l’expression du CMH de classe I et II, qui joue un rôle essentiel dans la présentation des antigènes tumoraux aux lymphocytes, les modulations d’expression de la voie PD-1/PDL-1 et PD-L2 et enfin la modification de la sécrétion de cytokines immunosuppressives (TGFβ, IL-1β et IL-10) pour 5 lignées. L’expression de PDL-1 était étudiée sur 4 lignées supplémentaires.

L’étude montrait que les fibroblastes fœtaux induisaient une expression de PD-L1 par les cellules de mélanome pour 5 lignées sur les 9 étudiées. Cette modulation apparaissait spécifique d’IDO car inhibée par l’association dans le milieu de culture d’un inhibiteur d’IDO, le 1-méthyl-tryptophane. Il s’y associait une augmentation de la sécrétion des cytokines immunosuppressives TGFβ, IL-β et IL-10 non inhibée par le 1-1-méthyl-tryptophane donc non spécifique d’IDO. L’expression du CMH et des antigènes de tumeur n’était pas modifiée en présence des fibroblastes fœtaux.

Cette étude montre l’induction de l’expression de PD-L1 par les cellules de mélanome via IDO. Les inhibiteurs d’IDO pourraient donc potentialiser l’efficacité des immunothérapies, notamment par TILs, en diminuant l’inactivation des lymphocytes notamment par les cellules tumorales. Il s’agit d’une étude préliminaire sur un petit nombre de lignées mais l’induction de PD-L1 par IDO pour 5 lignées sur les 9 étudiées en fait une voie d’action potentielle de l’induction d’une immunotolérance dans le micro-environnement par cette enzyme. Une étude sur un échantillon plus important et utilisant de l’IDO recombinante ciblant cette voie permettrait de confirmer ce mode d’action d’IDO.

IDO, en plus de son action inhibitrice des lymphocytes cytotoxiques, module directement les cellules tumorales de mélanome, notamment via l’induction de l’expression de PD-L1.