Les formes systémiques de mastocytose pédiatrique sont rares (3 %). Une mutation somatique activatrice du récepteur KIT, dont la plus fréquente est D816V, est rapportée chez 85 % des patients adultes mais également dans les formes pédiatriques. Plusieurs arguments suggèrent que la mutation de c-Kit D816V n’explique pas à elle seule les différents phénotypes de la maladie, en particulier dans les formes familiales où cette mutation n’est présente qu’à l’état somatique. La question d’une implication possible d’autres voies de signalisation se pose. Nous décrivons un cas rare de mastocytose systémique pédiatrique, avec mutation D816V, associée à une mutation du gène GLI3, et les hypothèses que suggèrent ce phénotype complexe.

Un enfant de 2 ans est suivi dans le service depuis l’âge de 4 mois pour une mastocytose cutanée diffuse congénitale avec atteinte systémique associant des atteintes médullaire (infiltrat mastocytaire, 5 % de la cellularité), hépatique (infiltration mastocytaire massive des espaces portes, plus discrète des lobules avec fibrose portale) responsable d’une hépatomégalie majeure (5cm sous le rebord costal) sans insuffisance hépatocellulaire, et digestive (infiltrat mastocytaire du duodénum et fundus, CD25+), Les signes d’activation mastocytaire sont fréquents et multiples (réactivité cutanée, épisodes bulleux, prurit, vomissements, diarrhées, flushs). Le séquençage complet du gène KIT a mis en évidence la mutation D816V. Le caractère inhabituellement sévère et précoce de la mastocytose chez cet enfant nous a fait suspecter l’existence d’un premier événement génétique, autre que la mutation somatique de c-Kit, responsable de la maladie. Par ailleurs, l’enfant présente une macrocéphalie avec dilatation triventriculaire et duplication articulaire des interphalangiennes des deux hallux, association très évocatrice du syndrome céphalopolysyndactylie de Greig. Le séquençage direct du gène GLI3 a confirmé cette hypothèse en mettant en évidence une mutation hétérozygote dans l’exon 15.

La protéine GLI3 est un acteur clé de la voie canonique Sonic Hedgehog – voie majeure du développement embryonnaire. Elle aurait un rôle suppresseur de tumeur dans la leucémie aiguë myéloïde en réprimant directement l’expression d’AKT. De plus, l’inactivation du gène GLI3 dans des uretères murins entraîne une surexpression de KIT. Au vu de ces derniers résultats, nous formons l’hypothèse du rôle de la mutation de GLI3 dans la survenue de la forme particulière de mastocytose chez ce patient en agissant en synergie avec la mutation c-Kit D816V.

L’action synergique des ces deux mutations est à confirmer par des études fondamentales qui sont en cours. Ce cas clinique renforce l’hypothèse de l’implication d’autres voies de signalisation dans les mastocytoses qui pourrait expliquer la grande hétérogénéité de cette pathologie (formes cliniques, symptômes, pronostic).