Les thérapies ciblées (TC), inhibiteurs de BRAF et inhibiteurs de MEK (MEKi), ont révolutionné le traitement des mélanomes métastatiques (MM) BRAF mutés et semblent également, pour les MEKi, prometteurs dans le traitement des MM mutés NRAS. Les effets secondaires (ES) précoces les plus fréquents des MEKi sont bien connus et rarement sévères. Leur utilisation au long cours chez les meilleurs répondeurs révèle la survenue d’ES tardifs. Nous rapportons deux cas d’ostéopénie fracturaire sous MEKi.

Les caractéristiques des patients sont résumées dans le Tableau 1. La première était traitée par pimasertib (MEKi) en troisième ligne de traitement pendant presque 6 ans et a présenté une fracture pelvienne et vertébrale. Le second était traité par tramétinib (MEKi) et dabrafénib 6 mois avant de présenter une fracture pelvienne Les fractures survenaient hors traumatisme et étaient confirmées par une imagerie adaptée, tout en éliminant une fracture métastatique. L’ostéodensitométrie révélait une ostéopénie. Les patients n’avaient aucun facteur de risque d’ostéoporose, de corticothérapie au long cours ou d’altération des axes hypophysaires. Le bilan phosphocalcique (Tableau 2) retrouvait une élévation des marqueurs de résorption osseuse, une carence en vitamine D et pour le patient n^o 2, une hyperparathyroïdie sans anomalie phosphocalcique, possiblement réactionnelle à une hypovitaminose D. Les patients ont été traités par antalgique sans immobilisation, par supplémentation vitamino-calcique et biphosphonates permettant une évolution favorable. Devant un échappement au traitement dans le premier cas et une réponse complète dans le second, les MEKi ont été arrêtés (Fig. 1 et 2).

La littérature ne rapporte pas d’ostéopénie sous MEKi. Nous avons incriminé les MEKi devant l’absence de fracture secondaire, de facteur de risque ou de thérapie ostéopéniante. Des altérations au long cours du métabolisme osseux sont décrites avec d’autres classes d’inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) tel que l’imatinib, hypophosphatémie, hypocalcémie non compensée par une hyperparathyroïdie réactionnelle ou encore diminution de la densité minérale osseuse contrastant avec l’augmentation du volume trabéculaire. Le métabolisme osseux résulte de l’équilibre entre ostéoclastes et ostéoblastes régulé par différentes cytokines/facteurs de croissance et récepteurs tels que PDGFR, C-Kit, M-CSF, RANK eux-mêmes activant différentes voies de signalisation dont la voie MAPKinase. L’action des ITK sur le métabolisme osseux relève probablement d’une interférence sur l’une de ces voies, pouvant expliquer l’ostéopénie constatée.

Les TC permettent l’allongement de la survie, au prix de l’apparition d’ES à long terme. Leur reconnaissance et leur prise en charge précoce sont primordiale pour assurer une qualité de vie satisfaisante aux patients. Les MEKi devrait être associés à un apport vitamino-calcique suffisant et à la surveillance de la densitométrie pouvant conduire à un traitement anti-résorptif.