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Le traitement de l’alcoolo-dépendance : aspects analytiques - 22/04/17

Doi : 10.1016/j.toxac.2017.03.027 
L. Labat , X. Declèves
 Biologie du médicament et toxicologie, groupe cochin, AP–HP, Paris, France 

Auteur correspondant.

Résumé

Objectif

Au regard de l’évolution récente du traitement de l’alcoolo-dépendance, il apparaît important de maîtriser les aspects analytiques du dépistage et du dosage de ces nouveaux traitements, en particulier du baclofène (ou acide 4-amino-3-p-chlorophényl butyrique) mais également du nalméfène (ou 5α-17-cyclopropylméthyl-4,5-epoxy-6-méthylenemorphinane-3,14-diol) plus récemment indiqué.

Méthodes

De nombreuses méthodes de dosage sont décrites pour le baclofène en électrophorèse capillaire, GC ou HPLC couplés à des détections en UV ou en MS. Plus récemment, les derniers développements en HPLC haute résolution (HPLC-HRMS) permettent une identification formelle du baclofène et éventuellement d’étudier son métabolisme [1]. En raison de son caractère amphotère, ces méthodes ont été décrites avec des préparations d’échantillons parfois complexes pouvant nécessiter une étape de dérivation. Dans les derniers développements, de simples précipitations par acétonitrile en milieu acide sont décrites. La SFTA a récemment intégré le baclofène dans son programme de qualité externe sous la forme d’un EEQ spécifique pour le dosage plasmatique du baclofène et dans son programme screening urine/plasma et urine/sang total.

Résultats

Les méthodes permettant le dosage du baclofène sont plus couramment décrites en HPLC-MS/MS en mode SRM en présence de baclofène-d4 sur des gammes de concentrations entre 10 et 2000ng/mL [2]. Ces méthodes sont utilisées soit pour une surveillance thérapeutique dans le cadre d’un sevrage alcoolique, soit après un premier dépistage en toxicologie clinique ou médico-légale pour une quantification dans les différentes matrices (plasma, sang total, urine, bile, cheveux…) [3]. L’EEQ de la SFTA du baclofène dans le plasma confirme l’intérêt de la LC-MS/MS (21/32 laboratoires) comme méthode de dosage. Pour étudier le métabolisme, une identification peut être réalisée en HPLC-HRMS pour le baclofène et ses métabolites [1] ou sur les énantiomères de ces molécules en utilisant des agents de dérivation chiraux ou des colonnes chirales spécifiques. L’objectif est de mettre en évidence l’effet pharmacologique plus puissant de la forme R et l’intérêt potentiel à terme de séparer ces deux formes pour des études d’efficacité ou de toxicité. Les résultats des EEQ de la SFTA dans le cas de criblages réalisés en GC-MS ou LC-MS/MS restent beaucoup moins satisfaisants, avec environ 20 % des laboratoires (4/24 et 7/28) dépistant le baclofène. Le nalméfène, de structure opioïde plus classique, semble poser moins de problèmes analytiques dans le cadre d’un criblage ciblé « opiacés » ou en méthode de dosage en chromatographie couplée à de la MS/MS.

Conclusions

Le caractère amphotère du baclofène explique les difficultés de son dépistage dans des conditions classiques de criblage, d’autant que les concentrations rencontrées dans le cadre du sevrage sont souvent inférieures aux LOQ des techniques usuelles. Ceci explique que l’on ne dépiste pas cette molécule dans toutes les situations, sauf si l’on procède systématiquement à un criblage ciblé. Son dosage dans tous les types de matrice semble à l’heure actuelle parfaitement maîtrisé. Le nalméfène devrait également faire partie de toutes les bibliothèques de screening.

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Vol 29 - N° 2S

P. S27 - mai 2017 Retour au numéro
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