La pipéracilline associée au tazobactam est l’une des β-lactamines les plus utilisées dans les unités de soins intensifs. Sa neurotoxicité est marquée par des encéphalopathies, une confusion, des myoclonies, des troubles cognitifs ou des hallucinations. Même si la neurotoxicité en lien avec un phénomène d’accumulation est bien connue, aucune étude clinique publiée à ce jour n’a permis d’établir un véritable seuil de toxicité. Nous avons donc mené une étude rétrospective visant à déterminer la valeur de la concentration sérique de la pipéracilline qui serait prédictive de la neurotoxicité chez les patients recevant cet antibiotique par perfusion continue en réanimation.

Cette étude a été réalisée sur 22 mois dans le service de réanimation médicale du CHU d’Amiens. Les patients inclus avaient reçu depuis au moins 48heures une perfusion IV continue de pipéracilline/tazobactam à la posologie standard (12g/1,5g sur 24h) ajustée à la clairance de la créatinine. Les données d’évaluation clinique tracées quotidiennement par les réanimateurs ont été rétrospectivement analysées. En cas de troubles neurologiques, l’imputabilité de la pipéracilline pour l’évènement indésirable a été jugée suggestive selon les critères suivants :

– existence d’un symptôme compatible avec la neurotoxicité de la pipéracilline ;

– évènement survenu au moins 48h après l’instauration du traitement ;

– résolution ou amélioration dans les 2jours après l’arrêt ou la réduction de la posologie de la pipéracilline.

Les caractéristiques des patients ayant développé des troubles neurologiques dont l’imputabilité de la pipéracilline était suggestive (groupe 1, lors du 1^er jour des manifestations neurologiques) ont été comparées à celles des patients qui n’ont pas développé de troubles neurologiques ou dont l’imputabilité de la pipéracilline n’était pas suggestive (groupe 2, lors du jour correspondant à la concentration de pipéracilline mesurée la plus élevée). Les concentrations sériques de pipéracilline étaient mesurées par HPLC-UV/BD.

Cinquante-trois patients ont été inclus : 23 ont constitué le groupe 1 (39,1 % de femmes, âge médian 65 ans, poids médian 87 kg) et 30 patients le groupe 2 (23,3 % de femmes, âge médian 71,5 ans, poids médian 87,5 kg). Les patients des deux groupes ne présentaient pas de différences significatives en termes d’antécédents médicaux et de critères de gravité (IGS II et score de Glasgow) lors de leur entrée. En revanche, comparés aux patients du groupe 2, les patients du groupe 1 avaient une concentration sérique de pipéracilline significativement plus élevée (156,9mg/L contre 91,3mg/L, p=0,0016), un débit de filtration glomérulaire plus faible (18mL/min/1,73 m² vs 50mL/min/1,73 m², p=0,0142) et présentaient les critères du sepsis dans 65,2 % des cas contre 26,7 % (p=0,0006). L’analyse ROC a indiqué qu’une concentration seuil de 157,2mg/L serait prédictive d’une neurotoxicité de la pipéracilline (spécificité de 92,7 % et sensibilité de 50,5 %). L’analyse multivariée par régression logistique suggère qu’une concentration supérieure à 157,2mg/L serait en effet un facteur de troubles neurologiques indépendant en réanimation.

Bien qu’elle puisse tout de même se manifester à plus faible concentration, la neurotoxicité induite par la pipéracilline serait quasi systématique dès le seuil de 157,2mg/L. Cette valeur seuil permet de définir avec plus de précision la marge thérapeutique de la pipéracilline en tenant compte également des données microbiologiques indispensables à l’optimisation thérapeutique.