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Toxicité hématologique du ganciclovir : l’ennemi est à l’intérieur - 22/04/17

Doi : 10.1016/j.toxac.2017.03.068 
P.-A. Billat, N. Picard, F. Saint-Marcoux
 Service de pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance, CHU, Limoges, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Objectif

L’infection par cytomégalovirus (CMV) est redoutée chez le patient transplanté sous traitement immunosuppresseur. Le ganciclovir (GCV) est la molécule la plus utilisée en prophylaxie ou pour le traitement de ces infections, mais présente une toxicité hématologique conduisant à la diminution des doses ou à l’arrêt du traitement, favorisant ainsi l’émergence de résistances virales. Le GCV, après passage des membranes cellulaires, est activé par plusieurs phosphorylations et bloque alors la réplication de l’ADN viral. En l’absence de corrélation entre les concentrations sanguines et la toxicité, nos travaux ont visé à explorer si l’accumulation intracellulaire du GCV, et/ou de ses métabolites pourraient être en cause.

Méthodes

Après avoir mis au point une méthode de dosage du GCV et de ses métabolites phosphorylés et un modèle décrivant la pharmacocinétique du GCV et des métabolites : (i) nous avons étudié les relations entre la présence de polymorphismes de gènes codant pour des transporteurs membranaires et l’évolution du nombre de neutrophiles chez 174 transplantés rénaux. Les résultats ont ensuite été répliqués sur une population indépendante de 96 patients et testés in vitro en utilisant des cellules transfectées HEK293T ; (ii) au cours des 3 premiers mois suivant la greffe, nous avons étudié l’évolution du compte de neutrophiles chez 22 patients transplantés pour lesquels de multiples mesures de multiples profils PK (aire sous la courbe ; AUC) ont été réalisées. Les relations entre les différents indices d’exposition et l’évolution du nombre de neutrophiles ont été explorées par régression linéaire multiple.

Résultats

(i) Un polymorphisme situé dans le gène ABCC4 pour le transporteur d’efflux MRP4 était associé avec une diminution du nombre de neutrophiles dans les deux cohortes (cohorte d’exploration : β±SD=–0,68±0,25, p=0,014 ; cohorte de réplication : β±SD=−0,84±0,29, p=0,004). Les cellules transfectées avec le gène ABCC4 montraient une diminution de la concentration intracellulaire de GCV par rapport aux cellules contrôle (i.e. transfectées avec un vecteur vide) (−61 % ; p<0,0001). Le transport d’efflux du GCV était presque nul dans les cellules transfectées avec le variant du gène ABCC4. (ii) Une forte association a été trouvée entre l’exposition au GCV-triphosphate (GCV-TP) et l’évolution du nombre de neutrophiles (β=−0,0019±5,10–4, p<0,01). Une augmentation de l’AUC de 18μg·h/L correspondait à une perte d’environ 1,109 neutrophiles/L par mois.

Conclusion

Nos travaux ont montré que le GCV est un substrat du transport d’efflux MRP4 et que les concentrations intracellulaires peuvent être significativement augmentées en cas de mutation. D’autre part, nous avons montré que la diminution des neutrophiles, utilisée comme marqueur de la toxicité hématologique, est reliée à l’accumulation intracellulaire de GCV-TP dans les cellules. Des études supplémentaires permettront de savoir si ce biomarqueur pourra être prédictif de l’apparition d’une toxicité.

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