Évaluer le potentiel mutagène d’un mélange reconstitué de 16 médicaments cytotoxiques les plus préparés, et d’essuyats réalisés dans une unité de reconstitution des chimiothérapies.

L’évaluation de la mutagenèse a été réalisée à l’aide de tests d’Ames (Ames MPF, Xenometrix^®) sur les souches Salmonella typhimurium TA98 et TA100 avec ou sans extrait hépatique S9, et sur les échantillons reconstitués ou prélevés. L’évaluation du risque de mutagénèse sur échantillons reconstitués a été réalisée selon une stratégie dichotomique à partir d’un pool de 16 médicaments anticancéreux (5-fluorouracile (5-FU), carboplatine, cyclophosphamide (Cyclo), cytarabine (Cyta), dacarbazine, docetaxel, doxorubicine, épirubicine, étoposide, gemcitabine, ifosfamide, irinotecan, méthotrexate, paclitaxel, pemetrexed, vinblastine) puis en les répartissant en différents sous-groupes en fonction des quantités manipulées et des mécanismes d’actions. Les concentrations évaluées s’étendent de 8 à 2 500ng/mL (soit de 2 à 625ng exposés) pour le pool de 16 cytotoxiques et jusqu’à 1000μg/mL (soit 250μg exposés) pour le 5-fu, Cyta et Cyclo. Deux tests d’Ames ont été réalisés sur des prélèvements environnementaux réalisés par essuyage des surfaces de l’unité de préparation des chimiothérapies, dont le niveau de contamination par les cytotoxiques a été quantifié par LC-MS/MS (Xevo-TQS, Waters).

Les 16 médicaments cytotoxiques évalués représentent 96 % des médicaments manipulés. Une mutagénèse est observée à partir d’une concentration de 598ng/mL (soit 149ng exposés) pour la souche TA98 pour le mélange des 16 substances. En présence de S9, la mutagénèse est observée à partir de 50ng/mL (soit 12,5ng exposés). Aucune mutagénèse n’est observée avec la souche TA100. Les deux médicaments responsables sont la doxorubicine et l’épirubicine avec une mutagénèse observée à partir de 795ng/mL (soit 199ng exposés) en absence de S9 et 253ng/mL (soit 63ng exposés) en présence de S9. Aux concentrations de 100, 500 et 1000μg/mL aucune mutagenèse n’est observée pour les 3 médicaments les plus manipulés, 5-FU, Cyta et Cyclo. Les prélèvements environnementaux réalisés n’ont pas mis en évidence de mutagénèse avec les souches utilisées.

Seules la doxorubicine et l’épirubicine ont généré une mutagénèse sur les souches de Salmonella Typhimurium TA98, ce qui explique l’absence de mutagénèse observée sur les prélèvements environnementaux en raison des concentrations de doxorubicine et épirubicine inférieures aux limites de quantification. Le risque mutagène des autres médicaments cytotoxiques les plus retrouvés dans l’environnement (5-FU, Cyta et Cyclo) ne peut cependant être complètement écarté et pourra être évalué à l’aide d’autres souches bactériennes afin d’explorer différents mécanismes mutagènes, également selon cette stratégie dichotomique. Les concentrations mutagènes plus faibles dans les tests d’Ames réalisés sur le mélange des 16 cytotoxiques sont évocatrices d’une potentialisation de la mutagénèse liées à l’exposition en doxorubicine et épirubicine sur TA98 par les autres médicaments. Jusqu’alors, dans la littérature, seuls le cyclophosphamide, l’ifosfamide, le méthotrexate et le 5-FU étaient majoritairement recherchés et quantifiés sur des critères de faisabilité analytique et de quantités manipulées, il apparaît pertinent de faire évoluer ces choix de traceurs sur des critères toxicologiques.