Propafenone (PPF) is an antiarrhythmic drug, metabolized mainly by CYP2D6 to 5-hydroxypropafenone (5OH-PPF) and by CYP3A4 to norpropafenone (NOR-PPF). CYP2D6 shows a high degree of genetic polymorphism which is associated with diminished antiarrhythmic efficacy or cardiac seizures/cardiotoxicity. This study aimed to investigate the effect of the CYP2D6 polymorphism on the pharmacokinetics of PPF and its two main metabolites. The usefulness of PPF/5OH-PPF ratio for CYP2D6 phenotyping in healthy adults was also evaluated.

Twelve healthy volunteers, 3 poor metabolizers (PM), 2 intermediate metabolizers (IM) and seven extensive metabolizers (EM) received an oral dose of PPF. Concentrations of PPF and its metabolites were analyzed in serum samples over 27h.

The PPF/5OH-PPF ratio distinguished EMs from PMs, but not from IMs. In PMs, the mean transit time (MTT) values were almost the same for PPF and NOR-PPF and much higher than those of EMs and IMs. 5OH-PPF was not detected in EMs. Mean MTT values of 5OH-PPF and NOR-PPF in IMs were 5.27- and 1.52-fold higher than those of EMs.

A single time point serum PPF-MR approach is a useful tool to identify PMs. CYP2D6 polymorphism significantly affects the pharmacokinetics of PPF and its two metabolites.

La propafénone (PPF) est un médicament antiarythmique métabolisé principalement par le CYP2D6 en 5-hydroxypropafénone (5OH-PPF) et par le CYP3A4 en norpropafénone (NOR-PPF). Le CYP2D6 présente un fort degré de polymorphisme génétique qui est associé à une diminution d’efficacité antiarythmique ou à des troubles du rythme/cardiotoxicité. Cette étude visait à étudier l’effet du polymorphisme CYP2D6 sur la pharmacocinétique du PPF et de ses deux principaux métabolites. L’utilité du rapport PPF/5OH-PPF pour déterminer le statut phénotypique du CYP2D6 chez l’adulte en bonne santé a également été évaluée.

Douze volontaires sains, 3 métaboliseurs lents (PM), 2 métaboliseurs intermédiaires (IM) et sept métaboliseurs rapides (EM) ont reçu une dose orale de PPF. Les concentrations de PPF et de ses métabolites ont été analysées dans des échantillons de sérum sur plus de 27h.

Le ratio PPF/5OH-PPF permet de différentier les métaboliseurs rapides des métaboliseurs lents, mais pas des métaboliseurs intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, les valeurs moyennes de temps de transit étaient presque identiques pour PPF et NOR-PPF et beaucoup plus élevées que celles des métaboliseurs rapides et des métaboliseurs intermédiaires. Le 5OH-PPF n’a pas été détecté chez les métaboliseurs rapides. Les valeurs moyennes de temps de transit du 5OH-PPF et du NOR-PPF chez les métaboliseurs intermédiaires étaient 5,27 à 1,52 fois plus élevées que celles des métaboliseurs rapides.

Une approche reposant sur une mesure sérique unique du rapport métabolique de PPF (PPF-MR) est un outil utile pour identifier les métaboliseurs lents. Le polymorphisme CYP2D6 affecte de manière significative la pharmacocinétique de la PPF et de ses deux métabolites.