Le terme de dégénérescence maculaire est habituellement réservé à un groupe d’affections héréditaires de la rétine offrant à l’examinateur des anomalies visibles au pôle postérieur de la rétine, lésions dégénératives survenant sur un œil auparavant normal, entraînant une altération de la fonction maculaire et par voie de conséquence une diminution de la vision centrale. Ces lésions associent diversement des anomalies de la rétine sensorielle et de l’épithélium pigmentaire, ainsi que des remaniements de nature variable (dépôts pigmentaires, lipofuscine, œdème…) évoluant souvent vers une atrophie et quelques fois une néovascularisation. Les affections primitives des photorécepteurs sans lésions primaires de l’épithélium pigmentaire, c’est-à-dire les dystrophies des cônes et les dystrophies mixtes des cônes et bâtonnets qui peuvent prêter à confusion avec les dégénérescences maculaires vraies, surtout si les patients ne sont pas examiné au tout début de l’installation de leurs troubles, ne seront pas abordés dans ce chapitre.

Les affections répondant aux critères précités, et qui nous intéressent ici, sont en général rares et leur fréquence est difficilement estimable, s’opposant sur ce point aux dégénérescences maculaires liées à l’âge qui représentent la première cause de cécité dans les pays industrialisés. Il s’agit de dystrophies maculaires monogéniques, comprenant environ quatorze entités cliniques qui définissent un large éventail phénotypique et physiopathologique. De même, il existe une très large hétérogénéité génétique de ces affections qui peuvent être héritées comme des caractères autosomiques dominants ou récessifs ou encore liés à l’X si l’on inclut le rétinoschisis juvénile. Toutefois, dans la très grande majorité des cas, les dystrophies maculaires sont des maladies rares de transmission dominante avec cependant une exception, la maladie de Stargardt, seule forme récessive autosomique de la maladie, qui représente à elle seule plus de 7 % de l’ensemble des dystrophies rétiniennes.

Depuis 1984, de très gros efforts ont été portés pour identifier les gènes responsables des dystrophies rétiniennes héréditaires. Ces travaux ont abouti en moins de deux décennies à l’identification de plus de 90 gènes. Parmi ceux-ci, huit rendent compte de dystrophies maculaires (Retinal Information Network) (tableau I). En outre, il est intéressant de noter que ces travaux ont mis en évidence le fait que les mutations d’un même gène pouvaient être en cause dans plusieurs pathologies longtemps définies comme des entités cliniques à part entière. À l’inverse, une hétérogénéité génétique a également été découverte pour plusieurs de ces dystrophies maculaires, les gènes identifiés ne rendant compte que d’une fraction des cas de la maladie (tableau I).

Dans ce chapitre seront traités le déterminisme génétique, la pathologie moléculaire et les hypothèses physiopathogéniques des principales dégénérescences maculaires monogéniques dont les bases moléculaires commencent à être reconnues. Précisons aussi que le rétinoschisis juvénile, caractérisé par une dégénérescence vitréorétinienne, ne sera pas abordé dans ce chapitre.

Décrite par Karl Stargardt en 1909 <sup>[1Stargardt K. Über familiare, progressive degeneration in der makulagegend des auges. Albrecht von Graefes. Arch Klin Ex Ophthal, 1909;71:534-49.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, la maladie de Stargardt est une dystrophie maculaire pure, caractérisée par la survenue brutale, entre 7 et 14 ans, d’une baisse importante de l’acuité visuelle dont l’évolution est particulièrement rapide surtout au début. En quelques années, et parfois seulement en quelques mois, ces enfants deviennent profondément amblyopes.

Au stade de début de la maladie, c’est-à-dire à l’apparition de la baisse d’acuité visuelle, le fond d’œil est encore quasi normal, tout au plus l’examinateur expérimenté pourra-t-il visualiser un léger granité maculaire. Les signes d’accompagnement, c’est-à-dire photophobie et dyschromatopsie, sont inexistants. L’électrorétinogramme (ERG) et les potentiels évoqués visuels (PEV) attestent d’un fonctionnement normal, tant des cônes que des bâtonnets. Les données électrophysiologiques relevées à ce stade de la maladie permettent le diagnostic différentiel avec les dystrophies des cônes ou les dystrophies mixtes des cônes et des bâtonnets.

En quelques mois, toutefois, le fond d’œil va devenir évocateur en révélant une atteinte de l’épithélium pigmentaire dans la région maculaire. Autour de la macula seront observées des taches blanchâtres appelées fundus flavimaculatus. À ce stade, les examens complémentaires sont essentiels. L’angiographie en fluorescence confirmera le diagnostic par la présence

• d’un aspect dit en « œil-de-bœuf »,
• témoignant de lésions des cônes et bâtonnets maculaires, un silence choroïdien et
• la présence de taches flavimaculées périmaculaires hyperfluorescentes.

Un demi-siècle après la description princeps de la maladie de Stargardt, Franceschetti décrivit une autre forme de dystrophie maculaire avec taches, dont l’aspect ophtalmoscopique était très similaire et qu’il nomma fundus flavimaculatus <sup>[2Franceschetti A. Über tapeto-retinale degenerationen in kindesalter. In: entwicklung und fortschitt in der augenkeilkunde, Stuttgart: Enke Verlag 1963; pp. 107-20.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Toutefois, l’âge d’apparition des premiers symptômes était plus tardif, après 20 ans, et variait d’une famille à l’autre et même d’un individu à l’autre au sein d’une même famille. En outre, l’évolution de ces formes était beaucoup plus lente et le pronostic final meilleur.

Dans les années qui ont suivi la description du fundus flavimaculatus, ce phénotype et celui rapporté par Stargardt ont été considérés comme des manifestations différentes d’une même maladie.

La maladie de Stargardt et le fundus flavimaculatus sont des maladies héréditaires monogéniques à transmission autosomique récessive. Entre 1992 et 1995, des études de cartographie génétique révélèrent l’existence d’un locus unique sur le bras court du chromosome 1 (STGD1) rendant non seulement compte de tous les cas de la maladie de Stargardt <sup>[3Kaplan J, Gerber S, Larget-Piet D, Rozet J-M, Dollfus H, Dufier J-L et al. A gene for Stargardt’s disease (fundus flavimaculatus) maps to the short arm of chromosome 1. Nat Genet, 1993;5:308-11.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[4Anderson KL, Baird L, Lewis RA, Chinault AC, Otterud B, Leppert M et al. A YAC contig encompassing the recessive Stargardt disease gene (STGD) on chromosome 1p. Am J Hum Genet, 1995;57:1351-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, mais aussi du fundus flavimaculatus <sup>[5Gerber S, Rozet J.-M, Bonneau D, Souied E, Camuzat A, Dufier JL et al. A gene for late-onset fundus flavimaculatus with macular dystrophy maps to chromosome 1p13. Am J Hum Genet, 1995;56:396-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette découverte étaya alors l’hypothèse de l’allélisme des deux phénotypes, confirmée plus tard par l’identification du gène causal, ABCR (renommé ABCA4 pour répondre aux exigences de la nouvelle nomenclature).

En 1997, après près de cinq années d’un lourd travail de clonage positionnel, les premières mutations d’un gène d’expression purement rétinienne appartenant à la superfamille des ATP-binding cassettes (ATP-binding cassette retinal-specific, ABCR ou ABCA4) furent rapportées chez des patients atteints de maladie de Stargardt <sup>[6Allikmets R, Singh N, Sun H, Shroyer NF, Hutchinson A, Chidambaram A et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet, 1997;15:236-46.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[7Gerber S, Rozet JM, van de Pol TJ, Hoyng CB, Munnich A, Blankenagel A, Kaplan J, et al. Complete exon-intron structure of the retina-specific ATP binding transporter gene (ABCR) allows the identification of novel mutations underlying Stargardt disease. Genomics, 1998;48:139-42.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. En 1998 et 1999, d’autres mutations, différentes dans leur nature, furent décrites chez les patients atteints de fundus flavimaculatus <sup>[8Rozet J.-M, Gerber S, Souied E, Perrault I, Chatelin S, Ghazi I et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies. Europ J Hum Genet, 1998;6:291-5. Erratum in: Eur J Hum Genet, 1999;7:102.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[9Rozet JM, Gerber S, Souied E, Ducroq D, Perrault I, Ghazi I et al. The ABCR gene: a major disease gene in macular and peripheral retinal degenerations with onset from early childhood to the elderly. Mol Genet Metab, 1999;68:310-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’hypothèse d’une relation directe entre la sévérité des mutations et du phénotype fut alors proposée. En effet, tous les patients atteints de fundus flavimaculatus se révélèrent porteurs d’une mutation faux-sens, c’est-à-dire entraînant un changement d’acide aminé, sur chacun des deux allèles du gène ABCA4. En revanche, les patients atteints de la maladie de Stargardt étaient soit porteurs de deux mutations faux-sens, l’une d’elles, au moins, étant différente de celles identifiées dans le fundus flavimaculatus, soit d’une mutation faux-sens sur un allèle et d’une mutation nulle, autrement dit, entraînant une perte d’une partie de la protéine codée, sur l’autre. L’absence de patient porteur d’une mutation nulle sur chacun des allèles suggéra alors que cette combinaison devait être responsable d’un troisième phénotype, plus sévère <sup>[9Rozet JM, Gerber S, Souied E, Ducroq D, Perrault I, Ghazi I et al. The ABCR gene: a major disease gene in macular and peripheral retinal degenerations with onset from early childhood to the elderly. Mol Genet Metab, 1999;68:310-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les premières bases de corrélations génotype-phénotype des mutations du gène ABCA4 étaient posées. Celles-ci furent confirmées et précisées à mesure que furent rapportés les résultats du génotypage du gène dans de nombreuses séries du monde entier. En tout premier lieu, il fut démontré que l’association de deux mutations nulles chez un individu était responsable d’une rétinopathie pigmentaire récessive autosomique, maladie plus grave que ne le sont la maladie de Stargardt et le fundus flavimaculatus <sup>[10Martinez-Mir A, Paloma E, Allikmets R, Ayuso C, del Rio T, Dean M et al. Retinitis pigmentosa caused by a homozygous mutation in the Stargardt disease gene ABCR. Nat Genet, 1998;18:11-2.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[11Cremers FPM, van de Pol DJR, van Driel M, den Hollander AI, van Haren FJJ, Knoers NV AM et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum Molec Genet, 1998;7:355-62.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[12Rozet J-M, Gerber S, Ghazi I, Perrault I, Ducroq D, Souied E et al. Mutations of the retinal specific ATP binding transporter gene (ABCR) in a single family segregating both autosomal recessive retinitis pigmentosa RP19 and Stargardt disease: evidence of clinical heterogeneity at this locus. J Med Genet, 1999;36:447-51.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[13Rudolph G, Kalpadakis P, Haritoglou C, Rivera A, Weber BH. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa (STGD1/RP19). Klin Monatsbl Augenheilkd, 2002;219:590-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. D’autre part, il fut également démontré que l’association d’une mutation nulle et d’une mutation d’épissage touchant la cinquième base du site consensus (considérée comme très sévère mais non nulle) était responsable d’une dystrophie mixte des cônes et des bâtonnets <sup>[11Cremers FPM, van de Pol DJR, van Driel M, den Hollander AI, van Haren FJJ, Knoers NV AM et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum Molec Genet, 1998;7:355-62.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Deux autres études confirmèrent l’implication des mutations du gène ABCA4 dans la survenue de ce phénotype et, au-delà, en soulignèrent la prédominance <sup>[14Maugeri A, Klevering B J, Rohrschneider K, Blankenagel A, Brunner H. G, Deutman A et al. Mutations in the ABCA4 (ABCR) gene are the major cause of autosomal recessive cone-rod dystrophy. Am J Hum Genet, 2000;67:960-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[15Ducroq D, Rozet J-M, Gerber S, Perrault I, Barbet F, Hanein S et al. The ABCA4 gene in autosomal recessive cone-rod dystrophies. Am J Hum Genet, 2002;71:1480-2.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

À l’issue de ces travaux, se dessina un modèle de corrélations génotype-phénotype exemplaire selon lequel la sévérité du phénotype chez les patients était directement corrélée à la sévérité des mutations du gène ABCA4 et inversement proportionnelle à l’activité résiduelle de son produit dans la rétine <sup>[12Rozet J-M, Gerber S, Ghazi I, Perrault I, Ducroq D, Souied E et al. Mutations of the retinal specific ATP binding transporter gene (ABCR) in a single family segregating both autosomal recessive retinitis pigmentosa RP19 and Stargardt disease: evidence of clinical heterogeneity at this locus. J Med Genet, 1999;36:447-51.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[16van Driel MA, Maugeri A, Klevering BJ, Hoyng CB, Cremers FP. ABCR unites what ophthalmologists divide(s). Ophthalmic Genet, 1998;19:117-22.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. En outre, l’allélisme de la maladie de Stargardt avec d’autres dystrophies rétiniennes héréditaires conduisit à reconsidérer la fréquence des hétérozygotes pour les mutations du gène responsable, laquelle est passée de 1 % à 2 %. Cette très grande prévalence des mutations du gène ABCA4 associée aux corrélations génotype-phénotype explique l’existence de familles dans lesquelles ségrègent plusieurs phénotypes rétiniens distincts <sup>[8Rozet J.-M, Gerber S, Souied E, Perrault I, Chatelin S, Ghazi I et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies. Europ J Hum Genet, 1998;6:291-5. Erratum in: Eur J Hum Genet, 1999;7:102.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[11Cremers FPM, van de Pol DJR, van Driel M, den Hollander AI, van Haren FJJ, Knoers NV AM et al. Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice site mutations in the Stargardt’s disease gene ABCR. Hum Molec Genet, 1998;7:355-62.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[13Rudolph G, Kalpadakis P, Haritoglou C, Rivera A, Weber BH. Mutations in the ABCA4 gene in a family with Stargardt’s disease and retinitis pigmentosa (STGD1/RP19). Klin Monatsbl Augenheilkd, 2002;219:590-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Le génotypage du gène ABCA4 mené par de très nombreux groupes du monde entier a abouti à l’identification de mutations de toute nature, dispersées tout le long de la séquence du gène et a en outre révélé une hétérogénéité allélique considérable. La base « The Human Gene Mutation Database (HGMD) », pourtant incomplète, comptabilise non moins de 293 mutations différentes. Toutefois, des mutations récurrentes, parfois d’origines géographiques spécifiques ont également été rapportées. Cinq d’entre elles, G1961E, D2117N, G2588C, A1038V et R212C seraient retrouvées dans 20 % des cas de maladie de Stargardt ou de fundus flavimaculatus <sup>[17Allikmets R. Simple and Complex ABCR: Genetic Predisposition to Retinal Disease. Am J Hum Genet, 2000;67:793-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Par ailleurs, tous les travaux de génotypage soulignèrent que pour de nombreux patients seule une, voire aucune des deux mutations attendues n’étaient identifiées <sup>[17Allikmets R. Simple and Complex ABCR: Genetic Predisposition to Retinal Disease. Am J Hum Genet, 2000;67:793-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Plusieurs hypothèses furent émises pour rendre compte de ce phénomène : médiocrité des techniques de détections des mutations, localisation des mutations dans des régions du gène non étudiées (promoteur, régions non traduites), grandes délétions non décelables. En ce qui concerne la première de ces hypothèses, il faut souligner que la très grande taille du gène ABCA4 (50 exons codant un ADN complémentaire grand de 7 kilobases) a incité à mener les premières études de génotypage des patients en utilisant des techniques de détection des mutations, rapides mais peu sensibles, études qui prennent fin dès l’identification d’une mutation sur chacun des deux allèles du gène. Pour pallier ce déficit, l’étude extensive du gène par des techniques plus performantes, mais aussi plus lourdes, incluant le séquençage direct des allèles, fut mise en place. Ce travail ne permit pas d’identifier toutes les mutations qui avaient échappé aux études antérieures. En revanche, il révéla l’existence d’un grand nombre d’allèles complexes, c’est-à-dire d’allèles portant au moins deux, et bien souvent beaucoup plus, des substitutions nucléotidiques conduisant à une modification de la séquence en acides aminés de la protéine <sup>[18Rivera A, White K, Stohr H, Steiner K, Hemmrich N, Grimm T et al. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration. Am J Hum Genet, 2000;67:800-13.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette découverte qui ne remit pas en cause les corrélations génotype-phénotype préalablement établies, posa néanmoins un problème en terme de prédiction de l’effet combiné des différentes mutations retrouvées sur un même allèle au niveau de l’activité du transporteur dans la rétine.

Les « ATP binding cassette » ou ATPases de trafic sont des protéines membranaires impliquées dans le transport actif d’un grand nombre de substrats très divers dans leur nature. Chez l’homme, avec un cadre ouvert de lecture de 6819 pb, le gène ABCR renommé ABCA4 en raison de son appartenance à la sous-famille ABC1 renommée ABCA dont il est le 4^e membre, code le plus grand des transporteurs de cette famille découverts à ce jour <sup>[19Broccardo C, Luciani M, Chimini G. The ABCA subclass of mammalian transporters. Biochim Biophys Acta, 1999;1461:395-404.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’expression du gène ABCA4 est strictement restreinte aux bâtonnets et aux cônes tant fovéolaires que périphériques. Un seul et même gène coderait la protéine dans les deux types de photorécepteurs <sup>[20Molday LL, Rabin AR, Molday RS. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat Genet, 2000;25:257-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

L’analyse des rétines de souris délétées du gène ABCA4 à l’état homozygote, associée à des études biochimiques du transporteur reconstitué in vitro, suggèrent son rôle de « facilitateur » du renouvellement d’un chromophore actif <sup>[21Sun H, Nathans J. Stargardt’s ABCR is localized to the disc membrane of retinal rod outer segments. Nat Genet, 1997;17:15-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[22Weng J, Mata NL, Azarian SM, Tzekov RT, Birch DG, Travis GH. Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt’s disease from the phenotype in abcr knockout mice. Cell,1999;98:13-23.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. En effet, ABCA4 serait un accélérateur du transfert, en fin de cascade de transduction visuelle, du tout-trans rétinal (ttRAL, isomère inactif produit par l’absorption de photons) depuis la lumière des disques des segments externes vers le cystoplasme (voir schéma de l’article sur les rétinites pigmentaires de ce même numéro). Dans ce dernier compartiment cellulaire, le tout-trans rétinal peut subir les transformations nécessaires à son transport dans l’épithélium pigmentaire, siège du renouvellement du chromophore actif, dans sa forme 11-cis.

Le ttRAL quitte l’intérieur des disques sous la forme d’un complexe lipidique né de l’association spontanée « ttRAL-phosphatidyléthanolamine » appelé N-rétinylidène-phosphatidyléthanolamine (N-RPE). En l’absence de transporteur ABCA4 actif, le N-RPE produit après illumination de la rétine, s’accumule dans les disques des photorécepteurs. Au cours du renouvellement de ces derniers, les segments externes sont phagocytés par les cellules de l’épithélium pigmentaire et le N-RPE est séquestré dans les phagolysosomes. Les conditions physicochimiques rencontrées dans ces phagosomes favorisent alors la transformation du N-RPE en sels de N-rétinylidène-N-rétinyléthanolamine : A2E et isoA2E, qui sont les principaux composés fluorescents de la lipofucsine. Or, il a été démontré que le A2E induit une apoptose dans différentes cellules de mammifère et notamment dans les cellules de l’épithélium pigmentaire <sup>[23Suter M, Reme C, Grimm C, Wenzel A, Jaattela M, Esser P et al. Age-related macular degeneration. The lipofusion component N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine detaches proapoptotic proteins from mitochondria and induces apoptosis in mammalian retinal pigment epithelial cells. J Biol Chem, 2000;275:39625-30.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Ainsi, l’accumulation anormale de A2E conduirait à une mort programmée accélérée des cellules de l’épithélium pigmentaire qui ne pourraient alors plus assurer leur rôle dans la maintenance et le renouvellement des photorécepteurs c’est pourquoi, secondairement, ceux-ci dégénéreraient.

Les corrélations génotype-phénotype rapportées précédemment stipulent que « la fonction résiduelle du transporteur ABCA4 dans la rétine est inversement proportionnelle à la sévérité du phénotype ». Selon ce schéma, plus la mutation sera sévère, plus il y aura accumulation de lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire (visible au fond d’œil chez les patients atteints de maladie de Stargardt et de fundus flavimaculatus sous la forme de taches), plus ces cellules, et puis secondairement les photorécepteurs mourront.

Pour rendre compte de l’atteinte maculaire révélée par une baisse d’acuité visuelle dans la maladie de Stargardt, le fundus flavimaculatus et les « cone-rod » dystrophies soulèvent l’hypothèse d’une hypersensibilité de l’épithélium pigmentaire maculaire <sup>[20Molday LL, Rabin AR, Molday RS. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat Genet, 2000;25:257-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Par ailleurs, il faut se souvenir qu’il existe dans la région périmaculaire, un anneau contenant une très haute densité de bâtonnets (150 000 mm² contre 30 000 mm² en périphérie). Cette topologie particulière permet d’émettre l’hypothèseque l’épithélium pigmentaire est beaucoup plus sollicité dans cet anneau périfovéolaire qu’en périphérie. Cette hypothèse pourrait expliquer la dégénérescence en anneau, dite en « œil-de-bœuf », souvent observée chez les patients atteints de maladie de Stargardt ou de « cone-rod dystrophy » <sup>[20Molday LL, Rabin AR, Molday RS. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy. Nat Genet, 2000;25:257-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Néanmoins, cette hypothèse est sujette à controverse en raison de la localisation exacte de cet anneau de plus forte densité qui se situerait à 20° autour du point de fixation, c’est-à-dire aux confins de la macula et non juste autour de la fovéa comme on le voit dans l’œil-de-bœuf. Chez les patients atteints de fundus flavimaculatus, l’activité résiduelle du transporteur ABCA4, plus importante, serait suffisante pour empêcher une dégénérescence rapide de cette région.

La notion de l’existence d’une forme dominante autosomique de la maladie de Stargardt date de 1980. En effet, à cette date, Cibis et al. <sup>[24Cibis GW, Morey M, Harris DJ. Dominantly inherited macular dystrophy with flecks (Stargardt). Arch Ophthalmol, 1980;98:1785-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> rapportent la description d’une grande famille de 99 individus répartis sur 6 générations dans laquelle ségrégeait une dystrophie maculaire accompagnée ou non de tâches flavimaculées <sup>[24Cibis GW, Morey M, Harris DJ. Dominantly inherited macular dystrophy with flecks (Stargardt). Arch Ophthalmol, 1980;98:1785-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’électrophysiologie (EOG et ERG) était strictement normale chez 33 des 34 individus atteints qui ne souffraient, en outre, ni de nystagmus ni de photophobie, excluant le phénotype de dystrophie des cônes. Ces observations associées à l’existence, même inconstante ; de telles taches signaient, selon l’auteur, le diagnostic de la maladie de Stargardt.

Dans les vingt années qui suivirent, une dizaine de familles similaires furent décrites <sup>[25Donoso LA, Edwards AO, Frost A, Vrabec T, Stone EM, Hageman GS et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Surv Ophthalmol, 2001;46:149-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’analyse synthétique de l’histoire naturelle de la maladie, des données ophtalmoscopiques et électrophysiologiques et des signes d’accompagnement rapportés dans ces familles permirent de définir cette entité clinique. Ainsi, ce phénotype est-il caractérisé par

• une baisse d’acuité visuelle qui s’installe dans la première ou deuxième décade et précède, en général, l’apparition de remaniements subtils de l’épithélium pigmentaire
• l’apparition plus tardive d’une atrophie de la région maculaire et
• une électrophysiologie normale ou subnormale. Toutefois, contrairement à ce qui est rapporté dans la maladie de Stargardt et le fundus flavimaculatus de transmission récessive autosomique, la présence de taches flavimaculées au fond d’œil et l’existence d’un silence choroïdien sont inconstants.

Les dystrophies maculaires apparentées à la maladie de Stargardt sont des maladies de transmission autosomique dominante à pénétrance quasi complète à l’âge de 20 ans et totale à 30 ans <sup>[25Donoso LA, Edwards AO, Frost A, Vrabec T, Stone EM, Hageman GS et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Surv Ophthalmol, 2001;46:149-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

En 1994, Stoneren et al. furent <sup>[27Stone EM, Nichols BE, Kimura AE, Weingeist TA, Drack A, Sheffield VC. Clinical features of a Stargardt-like dominant progressive macular dystrophy with genetic linkage to chromosome 6q. Arch Ophthalmol, 1994;112:765-72.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> les premiers à rapporter la cartographie d’un gène responsable d’une dystrophie maculaire dominante autosomique apparentée à la maladie de Stargardt <sup>[27Stone EM, Nichols BE, Kimura AE, Weingeist TA, Drack A, Sheffield VC. Clinical features of a Stargardt-like dominant progressive macular dystrophy with genetic linkage to chromosome 6q. Arch Ophthalmol, 1994;112:765-72.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette localisation, différente de celle de la maladie de Stargardt (1p), soutint l’hypothèse d’une origine génétique différente des deux phénotypes. Dans les années qui suivirent, il apparut que la localisation sur le chromosome 6q rendait compte de dix autres familles <sup>[25Donoso LA, Edwards AO, Frost A, Vrabec T, Stone EM, Hageman GS et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Surv Ophthalmol, 2001;46:149-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Notons que le gène responsable de la maladie dans l’une de ces familles avait été préalablement assigné par erreur au chromosome 13 définissant un locus depuis supprimé des bases de données : STGD2 <sup>[28Zhang K, Bither PP, Park R, Donoso LA, Seidman JG, Seidman CE. A dominant Stargardt’s macular dystrophy locus maps to chromosome 13q34. Arch Ophthalmol, 1994;112:759-64.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[29Zhang K, Bither PP, Donoso LA. Exclusion of chromosome 11q13 region as a genetic locus responsible for autosomal dominant Stargardt’s disease. Am J Ophthalmol, 1994;117:545-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

En 2001, l’analyse des haplotypes des familles liées au chromosome 6q mit en évidence le fait que toutes descendaient d’un ancêtre commun et constituaient une seule et même famille grande de 31 branches s’étalant sur 12 générations <sup>[25Donoso LA, Edwards AO, Frost A, Vrabec T, Stone EM, Hageman GS et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Surv Ophthalmol, 2001;46:149-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[30Edwards AO, Miedziak A, Vrabec T, Verhoeven J, Acott TS, Weleber RG et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: I. Clinical characterization, longitudinal follow-up, and evidence for a common ancestry in families linked to chromosome 6q14. Am J Ophthalmol, 1999;127:426-35.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. En 1999, un deuxième locus de maladie de Stargardt dominant fut cartographié sur le bras court du chromosome 4, au locus STGD4, par l’étude d’une grande famille originaire des Caraïbes, démontrant l’hétérogénéité génétique de cette maladie cliniquement hétérogène <sup>[31Kniazeva M, Chiang MF, Morgan B, Anduze AL, Zack DJ, Han M et al. A new locus for autosomal dominant Stargardt-like disease maps to chromosome 4. Am J Hum Genet, 1999;64:1394-99.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

En 2001, par une double stratégie de clonage positionnel et d’étude de gènes candidats au locus STGD3, deux groupes identifièrent indépendamment une délétion de 5 paires de bases dans un gène d’expression restreinte au cerveau, au testicule et surtout aux photorécepteurs tant cônes que bâtonnets, ELOV4 <sup>[32Edwards AO, Donoso LA, Ritter R 3rd. A novel gene for autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy with homology to the SUR4 protein family. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001;42: 2652-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[33Zhang K, Kniazeva M, Han M, Li W, Yu Z, Yang Z et al. A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy. Nat Genet, 2001;27:89-93.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette mutation, c.797-801delAACTT, fut retrouvée dans toutes les familles, ou plutôt devrait-on dire dans toutes les branches connues à ce jour (n = 32) de la famille liée au chromosome 6q <sup>[25Donoso LA, Edwards AO, Frost A, Vrabec T, Stone EM, Hageman GS et al. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy. Surv Ophthalmol, 2001;46:149-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[34Vrabec TR, Tantri A, Edwards A, Frost A, Donoso LA. Autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy: identification of a new family with a mutation in the ELOVL4 gene. Am J Ophthalmol, 2003;136:542-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Une seule autre mutation du gène ELOVL4 fut rapportée dans une famille originaire de l’Utah aux États-Unis <sup>[26Bernstein PS, Tammur J, Singh N, Hutchinson A, Dixon M, Pappas C M et al. A Zhang K, Petrukhin K, Leppert M, Allikmets R. Diverse macular dystrophy phenotype caused by a novel complex mutation in the ELOVL4 gene. Invest Ophthal Vis Sci, 2001;42:3331-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Il s’agit d’une mutation complexe constituée de deux délétions successives de 1 pb, séparées de 4 nucléotides (790ΔT +794ΔT). Bien que différentes, l’une et l’autre des deux mutations identifiées dans le gène ELOVL4 sont responsables d’un décalage du cadre de lecture, suggérant la production d’une protéine tronquée.

Le gène ELOVL4 est composé de 6 exons qui codent un peptide de 314 acides aminés <sup>[33Zhang K, Kniazeva M, Han M, Li W, Yu Z, Yang Z et al. A 5-bp deletion in ELOVL4 is associated with two related forms of autosomal dominant macular dystrophy. Nat Genet, 2001;27:89-93.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette protéine, membranaire, contient trois domaines définissant la famille des « acides gras élongases » (ELOngation of Very Long chain) ainsi qu’une extrémité carboxyterminale contenant un signal putatif de rétention de la protéine dans le réticulum endoplasmique (« dilysine targetting signal »). La mise en évidence histochimique de la protéine dans le segment interne des photorécepteurs est en faveur de cette localisation subcellulaire <sup>[35Lagali PS, Liu J, Ambasudhan R, Kakuk LE, Bernstein SL, Seigel GM, Wong PW et al. Evolutionarily conserved ELOVL4 gene expression in the vertebrate retina. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003;44:2841-50.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’hypothèse communément admise quant à la fonction de cette protéine est qu’il s’agit d’une enzyme impliquée dans la voie de synthèse d’acides gras essentiels et plus particulièrement de l’acide gras polyinsaturé le plus abondant des membranes rétiniennes des vertébrés : l’acide docosahexaenoïque (DHA).

La place et la nature de l’une et l’autre des deux mutations du gène ELOVL4 identifiées chez l’homme, suggère la production, dans la rétine des malades, de protéines tronquées ayant perdu leur extrémité carboxyterminale et par voie de conséquence leur localisation dans le réticulum endoplasmique. Des études très récentes réalisées in vitro semblent confirmer la mélocalisation de la protéine codée par l’allèle muté c.797-801delAACTT. En effet, celle-ci est massivement retrouvée à la surface des cellules utilisées comme modèle alors que la protéine normale est préférentiellement localisée dans le réticulum endoplasmique <sup>[36Ritter RL, Fisher S, Jester JV, Donoso LA, and Edwards A. ELOVL4 Localization to the Endoplasmic Reticulum Is Altered by the Protein Truncation Causing Autosomal Dominant Stargardt-like Macular Dystrophy (STGD3). ARVO Meeting Abstracts, 2003;44:5098.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[37Ambasudhan R, Wang XF, Jablonski MM, Fariss RN, Wong PW, Sieving PA et al. Subcellular Localization of ELOVL4 Gene Product in Cultured Cells and Mammalian Retinae and Intracellular Misrouting of its Mutant. ARVO Meeting Abstracts, 2003;44:5096.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette mélocalisation serait à l’origine du dysfonctionnement de la protéine qui ne pourrait plus assurer son rôle dans l’homéostasie des membranes des photorécepteurs. Ce phénomène pourrait être, à l’instar de ce qui est observé pour les anomalies du gène ABCA4, à l’origine d’une intoxication de l’épithélium pigmentaire lors du renouvellement des segments externes des photorécepteurs. De nombreuses questions demeurent quant à la physiopathogénie des mutations du gène ELOVL4. Les études de validation fonctionnelle menées in vitro ne répondent pas à la question de savoir si la protéine mutée à un effet négatif sur la localisation de la protéine normale lorsque l’une et l’autre sont co-exprimées. En d’autres termes, la transmission dominante de la maladie chez les patients est-elle due à un effet dominant négatif ? Si tel est le cas, le phénotype d’individus porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation nulle (pas de protéine mutée) serait-il aussi grave que celui des patients porteurs de la mutation c.797-801delAACTT ? Les individus homozygotes ne seraient-ils pas atteints d’une dystrophie maculaire d’apparition très tardive ? Ces questions ont déjà été adressées par l’étude de 778 patients atteints de DMLA et 551 individus contrôle du même âge. Mais, aucune preuve d’une association entre des variants du gène ELOVL4 et la survenue d’une DMLA n’a été révélée. Si, en revanche, la dominance de la maladie s’explique par une haploinsuffisance (quantité de protéine produite insuffisante), quel serait alors le phénotype de patients porteurs d’une mutation du gène sur chacun des allèles du gène ELOVL4 ? Ne pourraient-ils être atteints, à l’instar des patients porteurs de deux mutations sévères du gène ABCA4, d’une dystrophie de type « cone-rod » voire d’une rétinite pigmentaire ? Cette question est d’autant plus justifiée que le gène ELOVL4, comme ABCA4, s’exprime à la fois dans les cônes et les bâtonnets. De ce point de vue, il faut souligner qu’une recherche de mutations du gène ELOVL4 a été réalisée dans une cohorte de 84 patients atteints de rétinite pigmentaire récessive autosomique et 51 patients atteints d’amaurose congénitale de Leber, mais qu’aucune mutation n’a été identifiée <sup>[38Rivolta C, Ayyagari R, Sieving PA, Berson EL, Dryja TP. Evaluation of the ELOVL4 gene in patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa and Leber congenital amaurosis. Mol Vis, 2003;9:49-51.

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Enfin, le phénotype des patients porteurs des délétions c.797-801delAACTT et c.790delT + 794delT est très hétérogène. Pour rendre compte de cette grande variabilité phénotypique, il faut envisager l’existence de variants de séquences modificateurs du phénotype. Ceux-ci pourraient résider dans le gène ELOVL4 lui-même (en cis) ou dans d’autres gènes (en trans), comme par exemple ABCA4. Ainsi, de nombreuses questions restent en suspens, dont les réponses permettront de comprendre les mécanismes de survenue de ces dystrophies maculaires hétérogènes.

Tout récemment, une mutation faux-sens a été identifiée au locus STGD4 dans le gène codant un homologue humain de la prominine murine, PROML1 <sup>[39Michaelides M, Johnson S, Poulson A, Bradshaw K, Bellmann C, Hunt DM et al. An autosomal dominant bull’s-eye macular dystrophy (MCDR2) that maps to the short arm of chromosome 4. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003;44:1657-62.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Il est intéressant de noter que deux entités cliniques avaient été différenciées dans le passé sur la base de quelques subtilités cliniques : la maladie « Stargardt-like » (MIM603786) et la dystrophie maculaire « en œil-de-bœuf ». Les gènes responsables de ces deux maladies avaient été par la suite localisés dans la même région chromosomique (4p) et des mutations de ce gène PROML1 ont finalement été identifiées dans les deux phénotypes permettant de rassembler définitivement les deux maladies.

Le produit du gène PROML1 appartient à la famille des prominines, protéines à cinq domaines transmembranaires <sup>[40Maw M A, Corbeil D, Koch J, Hellwig A, Wilson-Wheeler JC, Bridges RJ et al. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration. Hum Molec Genet, 2000; 9:27-34.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les données concernant l’expression de PROML1 sont particulièrement rudimentaires. Seule a été rapportée son expression dans la rétine adulte, sans précision sur sa localisation subcellulaire. Chez la souris, en revanche, il a été démontré que le produit du gène Prom (orthologue murin de PROML1), est concentré dans les invaginations membranaires localisées à la base des segments externes des bâtonnets <sup>[40Maw M A, Corbeil D, Koch J, Hellwig A, Wilson-Wheeler JC, Bridges RJ et al. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration. Hum Molec Genet, 2000; 9:27-34.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Enfin, soulignons qu’une mutation du gène PROML1 a été identifiée à l’état homozygote dans une grande famille indienne atteinte d’une dystrophie rétinienne récessive autosomique <sup>[40Maw M A, Corbeil D, Koch J, Hellwig A, Wilson-Wheeler JC, Bridges RJ et al. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration. Hum Molec Genet, 2000; 9:27-34.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’étude fonctionnelle de cette mutation responsable d’une troncature de la protéine a démontré l’incapacité de cette dernière à atteindre la surface des cellules et suggère que l’altération de la prominine serait responsable d’une altération de la genèse des disques des segments externes des photorécepteurs <sup>[40Maw M A, Corbeil D, Koch J, Hellwig A, Wilson-Wheeler JC, Bridges RJ et al. A frameshift mutation in prominin (mouse)-like 1 causes human retinal degeneration. Hum Molec Genet, 2000; 9:27-34.

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Il s’agit d’une affection maculaire bilatérale, hérédodégénérative à début précoce (peut-être congénitale), parfois tardivement découverte, car l’acuité visuelle est remarquablement conservée au début de l’évolution qui se déroule en trois stades (avec un décalage plus ou moins marqué d’un œil à l’autre).

• Un stade de disque vitelliforme, souvent comparé à « un jaune d’œuf sur le plat », qui se traduit par l’existence dans la région maculaire d’une forme arrondie ou légèrement ovalaire, à grand axe horizontal, de diamètre variable (d’un demi à quatre diamètres papillaires) de couleur jaune, orangé ou rose ;
• un stade de remaniement du matériel vitellin qui donne lieu à trois types de lésions – un aspect d’« œuf brouillé » (par fragmentation en conglomérats plus jaunâtres), un aspect de pseudo-hypopion (le plus fréquent) et un aspect rétractile avec une motte centrale entourée d’une couronne atrophique et 3) un stade atrophique, marqué par la disparition totale du matériel vitellin, un remaniement pigmentaire (aspect « poivre et sel ») et une atrophie choriorétinienne.

Au premier stade, le diagnostic ophtalmoscopique est facile, mais, plus tard, au stade atrophique, les données du bilan fonctionnel sont essentielles à l’identification de la lésion maculaire. L’acuité visuelle, d’abord excellente, se dégrade, mais ne sera jamais inférieure à 1/10^e, le champ visuel révèle un scotome central, l’électrorétinogramme est normal, mais l’électro-oculogramme (EOG) est pathologique dans environ 80 % des cas avec un rapport d’Arden inférieur à 145 %, à moins que l’EOG ne soit totalement éteint. Cette atteinte de l’EOG sensoriel est considérée comme un signe presque pathognomonique de l’affection. Une forme atypique de la maladie qui se distingue de la forme classique par une installation tardive et une variabilité d’expression très large a par ailleurs été décrite dans une grande famille <sup>[41Ferrell RE, Hittner HM, Antoszyk JH. Linkage of atypical vitelliform macular dystrophy (VMD-1) to the soluble glutamate pyruvate transaminase (GPT1) locus. Am J Hum Genet, 1983;35:78-84.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[42Hittner HM, Ferrell RE, Borda RP, Justice J Jr. Atypical vitelliform macular dystrophy in a 5-generation family. Brit J Ophthalmol, 1984;68:199-207.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Enfin, la maladie de Best est à distinguer de la dégénérescence vitelliforme de l’adulte, qui survient souvent vers 40-50 ans, dans laquelle le dépôt vitelliforme fovéal est beaucoup plus discret et surtout dont l’EOG est normal.

La forme typique de la maladie se transmet sur un mode dominant autosomique dont la pénétrance est loin d’être complète. En outre, sa fréquence est mal connue et sans doute sous-estimée car son diagnostic est mal aisé à un stade tardif, ou encore au stade atrophique le moins spécifique. Pour cette raison, il n’est pas rare que cette affection dominante autosomique soit connue dans les familles sans avoir jamais été parfaitement diagnostiquée et c’est la reconnaissance des lésions caractéristiques chez un enfant qui permet d’étiqueter la maladie transmise pourtant sur plusieurs générations.

Le gène responsable, VMD2, a été localisé en 1992 sur le chromosome 11q13 dans une famille comportant 29 individus atteints sur 5 générations <sup>[43Stone EM, Nichols BE, Streb LM, Kimura AE, Sheffield VC. Genetic linkage of vitelliform macular degeneration (Best’s disease) to chromosome 11q13. Nat Genet, 1992;1:246-50.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Mais, en 1995, Mansergh et al. <sup>[44Mansergh F C, Kenna PF, Rudolph G, Meitinger T, Farrar G J, Kumar-Singh R et al. Evidence for genetic heterogeneity in Best’s vitelliform macular dystrophy. J Med Genet, 1995;32:855-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> rapportaient l’étude d’une famille allemande excluant cette région chromosomique, suggérant une hétérogénéité génétique de la maladie. La forme atypique de la maladie est, quant à elle, probablement exceptionnelle ; une seule famille atteinte ayant été rapportée à ce jour [41, 42]. Le gène responsable, VMD1, a été cartographié sur le chromosome 8q24 <sup>[41Ferrell RE, Hittner HM, Antoszyk JH. Linkage of atypical vitelliform macular dystrophy (VMD-1) to the soluble glutamate pyruvate transaminase (GPT1) locus. Am J Hum Genet, 1983;35:78-84.

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Le gène de la forme atypique de la maladie demeure inconnu. En revanche, celui de la forme classique, homonyme du locus VMD2, a été identifié en 1998 <sup>[45Petrukhin K, Koisti M J, Bakall B, Li W, Xie G, Marknell T, Sandgren O et al. Identification of the gene responsible for Best macular dystrophy. Nat Genet, 1998;19:241-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. À ce jour, près d’une centaine de mutations différentes, la plupart de type faux-sens, ont été identifiées dans ce gène (Human Gene Mutation Database). En outre, il faut souligner que dans la grande majorité des cas, celles-ci sont localisées dans la première moitié du gène VMD2 et regroupées dans 4 régions particulières <sup>[46White K, Marquardt A, Weber BHF. VMD2 mutations in vitelliform macular dystrophy (Best disease) and other maculopathies. Hum Mutat, 2000;15:301-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. En revanche, aucune corrélation entre le génotype et la sévérité du phénotype n’a été identifiée.

En 2000, Marmorstein et al. <sup>[47Marmorstein AD, Marmorstein LY, Rayborn M, Wang X, Hollyfield JG, Petrukhin K. Bestrophin, the product of the Best vitelliform macular dystrophy gene (VMD2), localizes to the basolateral plasma membrane of the retinal pigment epithelium. Proc Nat Acad Sci USA, 2000;97:12758-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont révélé que le produit du gène, la bestrophine, était spécifiquement localisé au niveau de la membrane basolatérale des cellules de l’épithélium pigmentaire. Deux années plus tard, Sun et al. <sup>[48Sun H, Tsunenari T, Yau KW, Nathans J. The vitelliform macular dystrophy protein defines a new family of chloride channels. Proc Nat Acad Sci USA, 2002; 99:4008-13.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont démontré que la bestrophine constituait un canal chlore impliqué dans le maintien de la conductance membranaire, suggérant que la maladie de Best était une canalopathie. En effet, l’altération de la protéine serait responsable d’une réduction importante, voire totale, de la conductance au travers de la membrane basolatérale des cellules de l’épithélium pigmentaire, conduisant à l’accumulation entre les photorécepteurs et les cellules épithéliales de molécules et/ou de débris cellulaires responsables à terme d’une dégénérescence des photorécepteurs. Le résultat est le même avec les cellules épithéliales et la membrane de Bruch. L’altération de la conductance des protéines mutées, rendant probablement compte des altérations de l’EOG constamment retrouvées chez les patients, a été confirmée par l’étude in vitro de 15 mutations faux-sens du gène. En outre, dans cette même étude, le caractère dominant négatif des mutations du gène VMD2 a été démontré par la mise en évidence d’une rupture de la conductance membranaire en présence des protéines normale et mutée.

Il s’agit d’une dystrophie maculaire particulière car caractérisée par des lésions exsudatives ou hémorragiques. Elle débute entre 30 et 40 ans et se manifeste par l’apparition, au niveau de la région maculaire, d’œdèmes, d’hémorragies et d’exsudats, lésions qui pourraient faire penser à un processus inflammatoire et qui évoluent progressivement vers une atrophie choriorétinienne plus ou moins étendue vers la périphérie. Sont également observés des dépôts confluents lipidiques avec épaississement de la membrane de Bruch, qui se manifestent par des taches blanches jaunâtres visibles sur tout le fond de l’œil.

Il s’agit d’une maladie rare de transmission autosomique dominante d’expression clinique variable mais génétiquement homogène. Le gène responsable a été localisé en 1994 sur le bras long du chromosome 22 <sup>[49Weber BHF, Vogt G, Wolz W, Ives EJ, Ewing CC. Sorsby’s fundus dystrophy is genetically linked to chromosome 22q13-qter. Nat Genet, 1994;7:158-61.

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L’identification du gène SDF a suivi de peu sa localisation chromosomique. Il s’agit du gène d’expression ubiquitaire codant le troisième membre des inhibiteurs des métalloprotéinases, TIMP3 « Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3 », protéines appartenant à la famille des endopeptidases impliquées dans la dégradation des matrices extracellulaires <sup>[50Weber BHF, Vogt G, Pruett RC, Stohr H, Felbor U. Mutations in the tissue inhibitor metalloproteinases-3 (TIMP3) in patients with Sorsby’s fundus dystrophy. Nat Genet, 1994;8:352-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Toutes les mutations identifiées à ce jour résident dans le cinquième et dernier exon du gène ou à la jonction entre l’intron 4 et ce même exon <sup>[51Ayyagari R, Griesinger IB, Bingham E, Lark KK, Moroi SE, Sieving PA. Autosomal dominant hemorrhagic macular dystrophy not associated with the TIMP3 gene.Arch Ophthalmol, 2000;118:85-92.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Dans la majorité des cas, ces mutations sont responsables de l’apparition, dans la partie carboxy-terminale de la protéine, d’une cystéine capable de former des ponts disulfures et de modifier sa structure tertiaire <sup>[52Langton K P, McKie N, Curtis A, Goodship JA, Bond PM, Barker MD et al. A novel tissue inhibitor of metalloproteinases-3 mutation reveals a common molecular phenotype in Sorsby’s fundus dystrophy. J Biol Chem, 2000;275:27027-31.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les modifications tridimensionnelles de la structure de TIMP3 seraient à l’origine de son dysfonctionnement dont la première conséquence serait la modification du « turnover » de la matrice extracellulaire. Cette anomalie conduirait à une accumulation de matériel anormal sous l’épithélium pigmentaire et à un épaississement de la membrane de Bruch, réduisant ainsi sa perméabilité à la vitamine A, précurseur du chromophore actif (11-cis RAL). En outre, des études récentes ont démontré l’effet inhibiteur de TIMP3 sur l’angiogénèse arbitrée par le facteur de croissance endothélial vasculaire (« vascular endothelial growth factor », VEGF). TIMP3 interdit en effet la liaison de ce facteur de croissance à l’un de ces récepteurs, le VEGFR2 <sup>[53Qi JH, Ebrahem Q, Moore N, Murphy G, Claesson-Welsh L, Bond M, Baker A et al. A novel function for tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP3): inhibition of angiogenesis by blockage of VEGF binding to VEGF receptor-2. Nat Med, 2003;9:407-15.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette propriété, indépendante de l’activité métalloprotéinase, pourrait rendre compte de la néovascularisation choroïdienne submaculaire observée chez les patients porteurs d’altérations du gène TIMP3.

Cette affection, décrite pour la première fois en 1925 chez des personnes originaires de la vallée Léventine (nord du Tessin) <sup>[54Forni S, Babel J. Etude clinique et histologique de la malattia leventinse : affection appartenant au groupe des dégénérescences hyalines du pôle postérieur. Ophthalmologica, 1962;143:313-22.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, est caractérisée par la présence de petites taches arrondies, blanc jaunâtre, serrées les unes contre les autres, de taille différentes, qui représentent des excrétions hyalines de la membrane de Bruch appelés drusen. Par endroits, ils peuvent être entourés par de fins pigments, et des amas pigmentaires peuvent par ailleurs apparaître au niveau du foyer de dégénérescence. Les altérations maculaires débutent vers l’âge de 20 ans, mais la diminution de la vision aboutissant à un scotome central ne s’installe que vers l’âge de 40 ans. Par ailleurs, une autre affection très semblable, la dégénérescence « en rayon de miel » avait été décrite bien antérieurement par Doyne <sup>[55Doyne RW. A peculiar condition of choroiditis occurring in several members of the same family. Trans Ophthalmol Soc UK, 1899;19:71.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Elle débute généralement entre 30 et 40 ans et se caractérise elle aussi par la présence dans la région papillo-maculaire de drusen hyalins, mais à disposition radiaire, « en rayon de miel ».

En 1948, Waardenburg émit pour la première fois l’idée que les deux affections étaient semblables, idée qui fut reprise en 1962 par Forni et Babel qui montraient une communauté histologique des dépôts hyalins dans les deux affections et enfin <sup>[56Piguet B, Haimovici R, Bird AC. Dominantly inherited drusen represent more than one disorder: a historical review. Eye, 1995;9:34-41.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, firent une revue de nombreux cas de Malattia Leventinese et montrèrent que les drusen prenaient volontiers une disposition radiaire dans cette affection. Des cas ont été rapportés de bien loin (du Tessin, aux États-Unis), mais aussi de République Tchèque et de Slovaquie.

Malattia Leventinese et la maladie des drüsen dominants sont deux affections a transmission dominantes autosomiques. Elles ont été unifiées en 1996 par la localisation unique sur le bras court du chromosome 2 (2p16) des deux formes de la maladie <sup>[57Heon E, Piguet B, Munier F, Sneed SR, Morgan CM, Forni S et al. Linkage of autosomal dominant radial drusen (malattia leventinese) to chromosome 2p16-21. Arch Ophthalmol, 1996;114:193-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[58Gregory C Y, Evans K, Wijesuriya SD, Kermani S, Jay M R, Plant C et al. The gene responsible for autosomal dominant Doyne’s honeycomb retinal dystrophy (DHRD) maps to chromosome 2p16. Hum Molec Genet, 1996;5:1055-9.

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Une mutation unique dans le gène EFEMP1 (EGF-containing Fibulin-like extracellular matrix protein 1, R345W), localisée sur le chromosome 2p, a été mise en cause dans la survenue de la maladie quelle que soit l’origine ethnique des patients <sup>[59Stone EM, Lotery AJ, Munier FL, Heon E, Piguet B, Guymer RH et al. A single EFEMP1 mutation associated with both malattia Leventinese and Doyne honeycomb retinal dystrophy. Nat Genet, 1999;22:199-202.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Toutefois, cette mutation ne rend pas compte de l’ensemble des cas de la maladie suggérant l’existence d’une hétérogénéité allélique, voire génétique <sup>[60 Tarttelin EE, Gregory-Evans CY, Bird AC, Weleber RG, Klein ML, Blackburn J et al. Molecular genetic heterogeneity in autosomal dominant drusen. J Med Genet, 2001;38:381-4.

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Le gène EFEMP1 code une protéine ubiquitaire de fonction inconnue mais dont l’homologie avec les membres de la famille des fibulines et des fibrillines suggère qu’il s’agit d’une protéine de la matrice extracellulaire <sup>[61Ikegawa S, Toda T, Okui K, Nakamura Y. Structure and chromosomal assignment of the human S1-5 gene (FBNL) that is highly homologous to fibrillin. Genomics, 1996;35:590-2.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Le manque d’information quant à la fonction du produit du gène EFEMP1 rend difficile le démembrement des mécanismes à l’origine de la formation des drusen et de la dégénérescence rétinienne dans cette maladie. Cependant, il a été démontré que la protéine EFEMP1 sauvage est sécrétée alors que le produit du gène muté adopte une structure tridimensionnelle anormale empêchant cette sécrétion. Celui-ci s’accumule par voie de conséquence dans les cellules de l’épithélium pigmentaire et, entre celles-ci et la membrane de Bruch, au voisinage des drusen, dont il n’est toutefois pas l’un des composants <sup>[62Marmorstein LY, Munier FL, Arsenijevic Y, Schorderet DF, McLaughlin PJ, Chung D et al. Aberrant accumulation of EFEMP1 underlies drusen formation in Malattia Leventinese and age-related macular degeneration. Proc Nat Acad Sci USA, 2002;99:13067-72.

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Le nom de RDS tire son origine de l’histoire de sa découverte. En effet, ce gène a été identifié par l’étude d’une souris atteinte d’une dégénérescence rétinienne lente <sup>[63Travis GH, Brennan MB, Danielson PE, Kozak CA, Sutcliffe JG. Identification of a photoreceptor-specific mRNA encoded by the gene responsible for retinal degeneration slow (rds). Nature, 1989;338:70-3.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[64Travis GH, Christerson L, Danielson PE, Klisak I, Sparkes RS, Hahn LB et al. The human retinal degeneration slow (RDS) gene: chromosome assignment and structure of the mRNA. Genomics, 1991;10:733-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Le produit du gène RDS encore appelé périphérine/RDS est une protéine de la membrane des disques des segments externes des photorécepteurs. Avec la protéine ROM1, à laquelle elle est étroitement liée, elle assurerait la stabilité du compactage des disques <sup>[64Travis GH, Christerson L, Danielson PE, Klisak I, Sparkes RS, Hahn LB et al. The human retinal degeneration slow (RDS) gene: chromosome assignment and structure of the mRNA. Genomics, 1991;10:733-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Elle pourrait, en outre, intervenir dans l’ancrage à la membrane de l’échangeur Na/Ca-K des photorécepteurs <sup>[65Poetsch A, Molday LL, Molday RS. The cGMP-gated channel and related glutamic acid-rich proteins interact with peripherin-2 at the rim region of rod photoreceptor disc membranes. J Biol Chem 2001;276:48009-16.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> dont le rôle est capital dans le retour à l’état d’obscurité des photorécepteurs, processus indispensable non seulement à leur fonctionnement mais aussi et surtout à leur survie.

Chez l’homme, les premières mutations de ce gène, localisées sur le bras court du chromosome 6 <sup>[64Travis GH, Christerson L, Danielson PE, Klisak I, Sparkes RS, Hahn LB et al. The human retinal degeneration slow (RDS) gene: chromosome assignment and structure of the mRNA. Genomics, 1991;10:733-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, furent identifiées chez des patients atteints de rétinites pigmentaires de transmission autosomique dominante <sup>[66Farrar GJ, Kenna P, Jordan SA, Kumar-Singh R, Humphries MM, Sharp EM et al. A three-base-pair deletion in the peripherin-RDS gene in one form of retinitis pigmentosa. Nature, 1991;354:478-80.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[67Kajiwara K, Hahn L B, Mukai S, Travis GH, Berson EL, Dryja, TP. Mutations in the human retinal degeneration slow gene in autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nature, 1991;354:480-3.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Puis très rapidement, son implication dans d’autres maladies rétiniennes fut reconnue, mais aucun lien entre la nature de la mutation et le phénotype ne put être établi <sup>[68Nichols BE, Drack AV, Vandenburgh K, Kimura AE, Sheffield VC, Stone EM. A 2 base pair deletion in the RDS gene associated with butterfly-shaped pigment dystrophy of the fovea. Hum Molec Genet, 1993;2:601-3.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[69Nichols BE, Sheffield VC, Vandenburgh K, Drack AV, Kimura AE, Stone EM. Butterfly-shaped pigment dystrophy of the fovea caused by a point mutation in codon 167 of the RDS gene. Nat Genet, 1993;3:202-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[70Weleber RG, Carr RE, Murphey WH, Sheffield VC, Stone EM. Phenotypic variation including retinitis pigmentosa, pattern dystrophy, and fundus flavimaculatus in a single family with a deletion of codon 153 or 154 of the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol, 1993;111:1531-42.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Parmi ces autres maladies rétiniennes, seules sont présentées celles qui se restreignent à la région maculaire, ou encore la dégénérescence maculaire en aile de papillon et autres pattern dystrophies, la dystrophie aérolaire centrale et la dystrophie maculaire vitelliforme de l’adulte.

Ce sont des dystrophies maculaires caractérisées par une accumulation de débris visibles au niveau de l’épithélium pigmentaire. Ces accumulations dessinent dans l’aire maculaire des configurations particulières comme les ailes d’un papillon dans certains cas et d’autres figures chez d’autres patients, ces configurations étant assez constantes à l’intérieur d’une même famille. Ces dépôts anormaux entraînent une atrophie de l’épithélium pigmentaire. Le pronostic visuel est souvent assez bon même si dans certains cas une baisse progressive de l’acuité visuelle est notée. L’électrophysiologie révèle souvent une altération de l’EOG et des anomalies électrorétinographiques localisées. Il s’agit de maladies rares de transmission autosomique dominante.

Elle est caractérisée à un stade précoce de la maladie, par un aspect marbré de la région maculaire qui évoluera progressivement vers une atrophie de l’épithélium pigmentaire et de la choriocapillaire. Là encore, il s’agit d’une maladie rare de transmission autosomique dominante. Deux loci ont été rapportés l’un en 6p, l’autre en 17p13 <sup>[71Lotery AJ, Ennis KT, Silvestri G, Nicholl S, McGibbon D, Collins AD et al. Localisation of a gene for central areolar choroidal dystrophy to chromosome 17p. Hum Genet, 1996;5:705-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[72Hughes AE, Lotery AJ, Silvestri G. Fine localisation of the gene for central areolar choroidal dystrophy on chromosome 17p. J Med Genet, 1998;35:770-2.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Une mutation faux-sens du gène RDS a été identifiée <sup>[73Hoyng CB, Heutink P, Testers L, Pinckers A, Deutman AF, Oostra BA. Autosomal dominant central areolar choroidal dystrophy caused by a mutation in codon 142 in the peripherin/RDS gene. Am J Ophthalmol, 1996;121:623-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Il existe des cas sporadiques de la maladie mais, contrairement aux formes dominantes liées à la localisation 6p, ceux-ci n’ont pas été reliés à des mutations du gène RDS.

Il s’agit d’une maladie souvent confondue avec la maladie de Best. Pourtant, ainsi que son nom le suggère, la dystrophie maculaire vitelliforme de l’adulte est une maladie d’installation plus tardive qui évolue différemment. Enfin, l’électro-oculogramme, altéré dans la maladie de Best, est très souvent normal dans cette affection. Il s’agit d’une maladie rare de transmission autosomique dominante, probablement génétiquement hétérogène. On estime à l’heure actuelle à 20 % la fréquence des mutations du gène RDS dans ces maladies <sup>[74Felbor U, Schilling H, Weber BHF. Adult vitelliform macular dystrophy is frequently associated with mutations in the peripherin/RDS gene. Hum Mutat, 1997;10:301-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Les dégénérescences maculaires sont des affections redoutables puisqu’elles sont responsables d’une perte rapide et inexorable de la vision centrale. De nombreuses études génétiques et moléculaires ont été menées au cours de cette dernière décennie pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et ce d’autant, qu’en raison de l’accroissement de la longévité, une augmentation considérable des cas de dégénérescence maculaire liée à l’âge a été observée. Néanmoins, à l’exception du gène ABCA4, responsable de la maladie de Stargardt, aucun des gènes identifiés pour les dystrophies maculaires monogéniques n’a pu être associé à la survenue de dégénéréscence maculaire liée à l’âge. Toutefois, certaines similitudes histologiques entre ces dystrophies maculaires font espérer la mise en route de protocoles thérapeutiques pour les années à venir.

Liens Internet

http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/home.htm

Online Mendelian Inheritance in Man

The Human Gene Mutation Database: http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html