La sécheresse oculaire est une affection touchant environ 10 % des patients âgés de plus de 65 ans <sup>[1Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye syndrome among US women. Am J Ophthalmol, 2003;136:318-26.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Ses étiologies sont variées et regroupent à la fois des pathologies impliquant une hyposécrétion lacrymale et d’autres affections liées à une hyperévaporation des larmes. Toutefois, quel que soit le mécanisme à l’origine des troubles de la surface oculaire, le point commun de l’ensemble de ces affections reste l’inflammation locale notée au niveau de la conjonctive <sup>[2Baudouin C. Dry eye: an unexpected inflammatory disease. Arch Soc Esp Oftalmol, 2001;76:205-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, ce qui a justifié un nouvel axe thérapeutique. Les anti-inflammatoires, stéroïdiens ou non, et la ciclosporine constituent les principales armes développées pour juguler la réaction inflammatoire locale <sup>[3Pflugfelder SC. Antiinflammatory therapy for dry eye. Am J Ophthalmol, 2004;137:337-42.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Toutefois, les premiers ont des effets secondaires non négligeables rendant difficile leur utilisation au long cours <sup>[4Avunduk AM, Avunduk MC, Varnell ED, Kaufman HE. The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients: a clinical and immunocytochemical study. Am J Ophthalmol, 2003;136:593-602.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> et la ciclosporine reste d’utilisation encore délicate en raison de l’absence d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) en Europe <sup>[5Brignole F, Pisella PJ, De Saint Jean M, Goldschild M, Goguel A, Baudouin C. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001;42:90-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. L’opportunité de disposer d’autres pistes permettant de diminuer l’inflammation conjonctivale, tout en limitant les effets secondaires, a suscité l’intérêt récent pour la micronutrition. En effet, les différents mécanismes physiopathologiques rencontrés au niveau de la sécheresse oculaire impliquent des phénomènes d’oxydation, d’apoptose et d’inflammation. Les micronutriments constituent des outils intéressants permettant de combattre ces trois anomalies. L’efficacité des acides gras polyinsaturés (AGPI) sur les affections de la surface oculaire repose essentiellement sur leur rôle dans le métabolisme des médiateurs de l’inflammation et, en particulier, des prostaglandines. Ainsi, la cascade permettant la transformation et l’allongement des acides gras polyinsaturés 18 : 2 n-6 et 18 : 2 n-3 en acides gras à longue chaîne précurseurs des prostaglandines passe par un métabolisme enzymatique qui est commun aux familles oméga 3 et oméga 6 (fig. 1). Une supplémentation en acide γ-linolénique (GLA)(18 : 3 n-6) ou en acide eïcosapentaenoïque (EPA) (20 : 5 n-3) entraîne une compétition entre ces deux voies métaboliques permettant d’aboutir à une augmentation de la sécrétion des prostaglandines de type 1 (anti-inflammatoires), à une diminution des prostaglandines de type 2 (pro-inflammatoires) et à une augmentation des prostaglandines de type 3 (anti-inflammatoires). L’ensemble de ces phénomènes permet donc d’obtenir un effet anti-inflammatoire au moins théorique.

Nous avons cherché à évaluer dans le cadre d’une étude randomisée, comparative versus placebo et réalisée en double insu, l’efficacité des AGPI de type oméga 3 et oméga 6 associés à des anti-oxydants administrés par voie orale dans les sécheresses oculaires.

Des patients présentant une sécheresse oculaire minime à modérée ont été inclus dans cette étude après signature d’un consentement éclairé. Les critères d’inclusion étaient l’existence d’une sécheresse oculaire définie par une symptomatologie évocatrice de sécheresse oculaire entraînant une gêne notable depuis plus de 6 mois, associée à une kératoconjonctivite (marquage au vert de lissamine supérieur à 4 selon la classification de van Bijsterveld) et un test de Schirmer inférieur à 10 mm en 5 min et/ou un temps de rupture des larmes inférieur à 10 secondes. Était contre-indiquée toute affection sévère de la surface oculaire se soldant par une kératite ponctuée superficielle strictement supérieure à 3 (sur 5 selon le score d’Oxford) ou une kératite filamenteuse. Lors de la visite de pré-inclusion, le traitement local des patients était arrêté pour être remplacé par une association de Larmabak^® (Laboratoire Théa, France) et Siccafluid^® (Laboratoire Théa, France) en unidoses à instiller à la demande, sans dépasser respectivement 8 et 4 instillations par jour. Le délai entre la visite d’inclusion et la sélection du patient devait être compris entre 8 et 14 jours.

Lors de la visite d’inclusion du patient (D0), un test de Schimer à 5 min sans anesthésie locale, une imprégnation par la fluorescéine (score sur 5) et une évaluation du temps de rupture du film lacrymal — BUT — (moyenne de trois mesures successives) ont été réalisés, et leurs résultats colligés. À noter que les mesures du BUT ont été effectuées à l’aide d’un filtre jaune de façon à augmenter la sensibilité du test. Le dernier examen consistait en l’imprégnation du film lacrymal par du vert de lissamine dispensé à l’aide d’une bandelette pour évaluer le score de van Bijsterveld sur les secteurs conjonctivaux nasal, temporal, et cornéen.

Lors de cette visite d’inclusion, les symptômes ressentis par le patient et liés à ses problèmes oculaires étaient quantifiés. Leurs conséquences sur la qualité de vie du patient étaient évaluées, et des données sur leur régime alimentaire étaient collectées par un interrogatoire. Le produit à administrer était alors attribué de façon randomisée, la moitié des patients prenant 2 gélules par jour de Nutrilarm^® (Laboratoires Théa, France) à raison d’une gélule le matin et le soir, et l’autre moitié un placebo à base d’acide oléique. Le Nutrilarm^® est une association d’AGPI oméga 3 (196 mg DHA et 14 mg EPA) et d’AGPI oméga 6 (41 mg de GLA et 63 mg d’acide linoléique ou LA) à différentes vitamines (C, E, B6, B9, B12) et à un oligoélément (zinc).

Ces patients étaient suivis pendant six mois avec une visite de contrôle à un mois (M1), trois mois (M3), puis six mois (M6). L’ensemble des tests cliniques était effectué à chaque visite de contrôle.

Il s’agissait d’une étude pilote dont le but était de mettre en évidence une supériorité du produit étudié par rapport au placebo. Le seuil de significativité statistique était fixé à 5 %. Les données quantitatives devaient être analysées par un modèle d’analyse de variance prenant en compte le produit étudié et la valeur du paramètre à l’inclusion. Par ailleurs, l’évolution des variables quantitatives était comparée entre les groupes par un test de Mann-Whitney. Toutes les données comportant plusieurs classes étaient analysées à chaque évaluation soit par un test de Cochran-Mantel-Haenszel, intégrant également les valeurs basales, soit par un test de Mann-Whitney. Les variables à 2 classes étaient comparées par un test exact de Fisher.

Un total de 71 patients a été inclus dans l’étude : 36 dans le groupe Nutrilarm^® et 35 dans le groupe placebo. Trente-deux patients ont terminé les 6 mois de suivi dans le groupe « Nutrilarm » contre 28 dans le groupe placebo.

L’âge moyen des patients était de 59,7 ± 14,7 ans pour les patients traités par Nutrilarm^® et de 61,1 ± 11,1 ans pour le groupe placebo, avec une proportion plus élevée de femmes dans les deux groupes (sex-ratio de 3 : 68 dans l’ensemble de la cohorte) (tableau I). La majorité des sécheresses oculaires était liée à des syndromes de Gougerot-Sjögren (50 % et 60 % dans le groupe « Nutrilarm » et dans le groupe placebo respectivement), le reste des étiologies se répartissant entre des dysfonctionnements meibomiens (19 et 11 % respectivement) et des sécheresses par hyposécrétion, non liée à un syndrome de Gougerot-Sjögren (22 % et 23 % respectivement) (tableau I). À l’inclusion, les groupes étaient également comparables pour l’intensité des symptômes (tableau II) et les signes d’examen (tableau III).

L’évolution de l’ensemble des symptômes est présentée dans le tableau III. Nous avons noté une amélioration du test de Schirmer qui a augmenté de 1 mm avec le traitement alors qu’il était diminué de 1 mm avec le placebo. Il existait un allongement du BUT qui était prolongé de 1 s pour le nutriment contre 0,5 s pour les patients du groupe placebo. La supplémentation a également un effet sur l’imprégnation par la fluorescéine car globalement, les patients sous traitement avaient une imprégnation diminuée. En effet, 32 % des patients sous Nutrilarm^® n’avaient plus d’imprégnation contre 25 % sous placebo, et 11 % des patients avaient une imprégnation par la fluorescéine supérieure ou égale à 3 sous traitement contre 18 % des patients sous placebo.

L’hyperhémie conjonctivale était également globalement diminuée en fin de suivi puisque 82 % des patients avaient un score normal contre 56 % des patients sous placebo. Cette différence était statistiquement significative (p = 0,045). Certains symptômes s’amélioraient de façon nettement plus importante dans le groupe Nutrilarm^® que dans le groupe placebo. Il s’agissait, en particulier, du larmoiement réflexe (p = 0,047), de la sensation de sécheresse (p = 0,059) et de l’inconfort global (p = 0,091).

L’efficacité évaluée globalement par l’investigateur était satisfaisante ou très satisfaisante pour 67 % des patients traités contre 44 % des patients sous placebo (tableau IV). Les patients rapportaient une amélioration de la sécheresse oculaire dans 61 % des cas sous traitement contre 36 % sous placebo ainsi qu’une amélioration de la sécheresse cutanée dans 62 % des cas sous traitement contre 36 % sous placebo (p = 0,052). Les conditions émotionnelles étaient également améliorées dans 61 % des cas traités contre 36 % des cas sous placebo. La rapidité de pensée et les douleurs articulaires étaient améliorées dans 61 % des cas traités contre 36 % des cas sous placebo.

L’ensemble de ces résultats montre qu’il existe une tendance en faveur de la prise d’AGPI avec des variables qui vont toutes dans le même sens, à savoir une amélioration des symptômes en comparaison avec le placebo.

L’intérêt des antioxydants en ophtalmologie a été démontré dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) lors de l’étude AREDS (Age Related Eye Diseases Study) évaluant l’effet protecteur de différentes associations d’anti-oxydants et d’oligoéléments en comparaison avec un placebo <sup>[6Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, Hiller R, Blair N, Burton TC, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA, 1994;272:1413-20.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette étude a permis de montrer qu’il existait un effet protecteur dans les formes avancées de DMLA, sans pouvoir toutefois clairement définir le rôle de chaque substance prise isolément.

Après la DMLA, la sécheresse oculaire semble être le deuxième domaine dans lequel les facteurs nutritionnels peuvent présenter un intérêt. La meilleure connaissance de l’apport conjoint d’oméga 3 et 6 et d’anti-oxydants était l’axe de recherche suivi lors de la réalisation de cette étude pilote. Le rôle des AGPI dans la DMLA repose avant tout sur leur implication dans la constitution des membranes des photorécepteurs. Leur efficacité revendiquée dans les affections de la surface oculaire passe avant tout par leur effet anti-inflammatoire en tant que précurseurs des prostaglandines <sup>[7Calder PC. Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc, 2002;61:345-58.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Cette notion avait été utilisée initialement par les rhumatologues pour essayer de limiter les réactions inflammatoires articulaires observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde <sup>[8Fox RI. Sjogren’s syndrome: evolving therapies. Expert Opin Investig Drugs, 2003;12:247-54.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Les études évaluant l’effet des anti-oxydants dans la sécheresse oculaire sont peu nombreuses. L’équipe de Péponis <sup>[9Peponis V, Papathanasiou M, Kapranou A, Magkou C, Tyligada A, Melidonis A, et al. Protective role of oral antioxidant supplementation in ocular surface of diabetic patients. Br J Ophthalmol, 2002;86:1369-73.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[10Peponis V, Bonovas S, Kapranou A, Peponi E, Filioussi K, Magkou C, et al. Conjunctival and tear film changes after vitamin C and E administration in non-insulin dependent diabetes mellitus. Med Sci Monit, 2004;10:CR213-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> a mené deux études chez des patients diabétiques. Ils ont étudié l’effet protecteur sur la surface oculaire d’une supplémentation en vitamine C et en vitamine E administrée pendant 10 jours à une population de patients diabétiques non insulinodépendants. Les résultats montraient une amélioration des signes cliniques d’évaluation de la surface oculaire ainsi qu’une diminution des signes de stress oxydant (NO) et de la quantité des radicaux libres. Blades et al. <sup>[11Blades KJ, Patel S, Aidoo KE. Oral antioxidant therapy for marginal dry eye. Eur J Clin Nutr, 2001;55:589-97.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont également évalué l’influence des anti-oxydants versus placebo pendant 1 mois dans une population de 40 patients atteints de syndrome sec léger. Leur étude montrait une amélioration de la stabilité des larmes avec une augmentation du BUT sans modification du volume des larmes <sup>[11Blades KJ, Patel S, Aidoo KE. Oral antioxidant therapy for marginal dry eye. Eur J Clin Nutr, 2001;55:589-97.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Les études évaluant l’effet des AGPI sur la surface oculaire sont avant tout des études pilotes non randomisées. Barabino et al. <sup>[12Barabino S, Rolando M, Camicione P, Ravera G, Zanardi S, Giuffrida S, et al. Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. Cornea, 2003;22:97-101.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ont évalué cet effet sur une population de deux groupes de 13 patients atteints de sécheresse oculaire par syndrome de Gougerot-Sjögren, avec une supplémentation alimentaire enrichie en AGPI oméga 6 (LA et GLA) à la dose de 28,5 mg/j et 15 mg/j respectivement versus placebo. Les auteurs ont constaté une amélioration significative des symptômes ainsi que du marquage par le vert de lissamine chez les patients traités par acide gras oméga 6 en comparaison des patients du groupe placebo, associée à une diminution de la réaction inflammatoire locale évaluée par la détection du HLA-DR.

Les résultats de cette étude ont été confirmés par Aragona et al. <sup>[13Aragona P, Bucolo C, Spinella R, Giuffrida S, Ferreri G. Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and pge1 tear content in Sjogren’s syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005;46: 4474-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> qui ont évalué, dans une série pilote puis une étude randomisée, les effets d’une supplémentation alimentaire sur les symptômes cliniques de sécheresse associée à une mesure de PGE1 dans les larmes. Les patients ont ainsi été soumis à un traitement enrichi en LA (112 mg/j) et GLA (15 mg/j) pendant 1 mois ou à un placebo. Les signes cliniques comme l’imprégnation par la fluorescéine ou les symptômes rapportés par les patients ont été améliorés alors que le BUT et le test de Schirmer ont été inchangés et que la PGE1 augmentait de façon significative dans les larmes <sup>[13Aragona P, Bucolo C, Spinella R, Giuffrida S, Ferreri G. Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and pge1 tear content in Sjogren’s syndrome patients. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005;46: 4474-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

L’étude de Macri <sup>[14Macri A, Giuffrida S, Amico V, Iester M, Traverso CE. Effect of linoleic acid and gamma-linolenic acid on tear production, tear clearance and on the ocular surface after photorefractive keratectomy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2003;241:561-6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> a étudié l’effet d’une supplémentation enrichie en oméga 6 chez 60 patients opérés de chirurgie réfractive et traités, après tirage au sort, soit par un régime enrichi en oméga 6 (n = 31) pendant les 3 jours précédant la chirurgie, puis pendant 1 mois, soit sans supplémentation (n = 29) (essai en simple insu). Ils trouvaient une amélioration significative de l’ensemble des signes cliniques de sécheresse oculaire et des plaintes exprimées par les patients.

Les études consacrées aux oméga 3 sont avant tout de nature épidémiologique et reposent sur un rapport concernant 32 470 patientes (âgées de 45 à 84 ans) chez lesquelles a été recherchée l’association entre les symptômes de sécheresse oculaire et leur consommation en oméga 3 évaluée par un questionnaire concernant leurs habitudes alimentaires. Les résultats ont montré qu’un apport enrichi en oméga 3 diminuait de 66 % le risque de syndrome sec chez ces femmes en comparant la plus forte consommation à la plus faible. Cette tendance est comparable à celle observée avec une ingestion de thon 2 à 4 fois par semaine <sup>[15Miljanovic B, Trivedi KA, Dana MR, Gilbard JP, Buring JE, Schaumberg DA. Relation between dietary n-3 and n-6 fatty acids and clinically diagnosed dry eye syndrome in women. Am J Clin Nutr, 2005;82:887-93.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Notre étude confirme l’efficacité des micronutriments en tant qu’approche complémentaire ou additionnelle pour traiter les affections de la surface oculaire. Il n’est nullement question de remplacer la suppléance lacrymale, mais plutôt d’ajouter une arme de plus à l’arsenal thérapeutique de la sécheresse oculaire. Si globalement plusieurs valeurs s’améliorent de façon statistiquement significative, toutes les données cliniques objectives et subjectives ont une tendance à l’amélioration après traitement par les micronutriments. La randomisation et l’étude en double insu renforcent la portée d’une telle étude, même si le nombre de patients reste limité ; la non significativité des autres données peut être simplement liée à un effectif trop faible et à un manque de puissance statistique. La non significativité d’une partie des tests cliniques souligne la difficulté des études cliniques consacrées à la surface oculaire : le placebo a un effet thérapeutique propre, et on le constate bien avec l’ensemble de la population au bout d’un mois : les symptômes sont améliorés pour les deux groupes, en partie par leur effet propre, en partie car les individus invités à se traiter ont certainement une meilleure observance de leur traitement. De telles observations soulignent la nécessité d’étude en double insu pour attester de l’effet d’un produit dans les affections de la surface oculaire.

Toutefois, le fait que les symptômes rapportés par les patients soient améliorés demeure un fait très positif. Les troubles de qualité de vie des patients sont parfois tellement importants qu’ils génèrent dépression, perte de confiance, repli sur soi et surtout sentiment de ne pas être pris au sérieux tant par l’entourage que par les médecins <sup>[16Baudouin C, Creuzot-Garcher C, Hoang-Xuan T, Rigeade MC, Brouquet Y, Bassols A, et al. Creating a specific diagnostic and quality-of-life questionnaire for patients with ocular surface disease. J Fr Ophtalmol, 2003;26:119-30.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. On conçoit qu’on entre alors dans un véritable cercle vicieux source de consommation excessive d’antidépresseurs ou d’anxiolytiques ayant eux-mêmes des effets asséchants. Même s’il faut être très prudent avant d’attribuer un quelconque effet antidépresseur, une amélioration du bien-être peut sans doute constituer un bénéfice secondaire intéressant pour les patients. L’un des biais de cette étude a probablement été de modifier le traitement local utilisé par le patient en introduisant des possibilités d’intolérance au nouveau traitement. Toutefois, ce choix a été effectué afin d’homogénéiser autant que possible les traitements lors de la visite d’inclusion.

Le Nutrilarm^® est une association d’AGPI oméga 3 (196 mg DHA et 14 mg EPA) et d’oméga 6 (41 mg de GLA et 63 mg LA) à différents antioxydants (vitamine C, E) et minéraux. On remarque que les études évaluent principalement l’effet des AGPI oméga 6 alors que le régime alimentaire français est déjà très déséquilibré à leur profit. L’adjonction d’AGPI oméga 3 est intéressante car elle permet de tirer partie de la compétition entre les cascades métaboliques des deux voies : la compétition au niveau de la γ6-désaturase permet de profiter au mieux de l’effet bénéfique des deux voies. Il est donc particulièrement intéressant d’augmenter l’apport en oméga 3 en y ajoutant une petite quantité d’oméga 6 (en privilégiant plutôt l’EPA) afin de favoriser au mieux cette compétition entre ces deux cascades. Si un patient est également atteint de DMLA, il est toutefois licite de privilégier avant tout l’apport en oméga 3 afin de profiter au mieux de l’effet protecteur maculaire de ceux-ci, même si l’apport très limité en oméga 6 a probablement des effets biologiques (permettant de favoriser la compétition) et non délétères (300 mg en comparaison de 30 à 40 g ingérés quotidiennement dans l’alimentation).

Une des forces de cette étude a été de comparer un groupe placebo et un groupe dont le régime a été enrichi en acides gras oméga 3 et 6 sur une population relativement homogène de 71 patients pendant une période de six mois. L’étude des marqueurs biologiques inflammatoires permet de renforcer l’idée du mécanisme d’action des AGPI. Ces résultats en faveur d’un effet positif dans l’œil sec de l’association étudiée demandent à être confirmés sur un nombre plus important de patients en privilégiant les critères cliniques et de qualité de vie. L’adjonction d’autres molécules pourvues d’un effet systémique anti-oxydant ou anti-inflammatoire pourrait également être envisagée.