En 1990, un groupe de spécialistes du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) [1] a décidé de rationaliser le diagnostic du SOPK en éliminant les symptômes inconstants : l'obésité, l'aspect échographique des ovaires, l'augmentation du taux sérique de LH et du rapport LH/FSH.

Le diagnostic de SOPK est ainsi posé lorsqu'une anovulation chronique est associée à un hyperandrogénisme chronique en l'absence de causes secondaires indépendantes du SOPK. Ces nouveaux critères diagnostiques du SOPK sont acceptés par la majorité des auteurs qui s'intéressent au SOPK.

Avant de préciser les caractéristiques de l'hyperandrogénie du SOPK, nous analysons rapidement les raisons qui ont conduit à éliminer les symptômes énumérés plus haut.

L'obésité est inconstante en cas de SOPK, un pourcentage non négligeable de malades souffrant d'un SOPK sont minces.

Les aspects caractéristiques des ovaires mis en évidence par l'échographie vaginale ne sont pas constants ; ils sont présents chez bon nombre de femmes ayant des ovulations [2] [3] [4] [5] ; d'autre part, plus de 20 % des femmes ayant un diagnostic clinique et biologique de SOPK, ont des ovaires sensiblement normaux à l'échographie vaginale [6], [7]. Il ne faut surtout pas conclure que l'échographie vaginale des ovaires est un examen inutile en cas de troubles fonctionnels ovariens. Cet examen est indispensable, mais il ne faut pas considérer l'aspect échographique des ovaires comme une référence indiscutable ; cet aspect est un symptôme, non un diagnostic irréfutable.

Le taux sérique de LH et le rapport LH/FSH sont augmentés chez 35 à 90 % des SOPK [5], [8], [9]. L'absence d'augmentation des taux sériques de LH peut s'expliquer par la sécrétion pulsatile de LH ; un seul dosage sérique de LH n'est fiable ni chez la femme normale ni chez la femme SOPK. La progestérone fait baisser le taux sérique de LH tant à la suite d'une ovulation [10] qu'après traitement exogène [8], [11], [12] ; de nombreux auteurs commencent l'exploration d'une suspicion de SOPK après avoir provoqué une hémorragie de privation par la progestérone. L'obésité abaisserait le taux sérique de la LH des SOPK [8], [13] [14] [15].

Récemment, 2 équipes [10], [16] se sont efforcées de préciser le rôle de l'obésité. Le taux sérique de LH dépend essentiellement de la fréquence des pulsations sécrétoires de LH et de l'amplitude de ces pulsations.

La fréquence des pulsations sécrétoires de LH des SOPK est discutée, accélérée pour les uns [8], [17], elle ne l'est pas pour d'autres [5], [18]. Ces derniers auteurs prélèvent le sang toutes les 15 min, au maximum pendant 8 à 12 h.

Taylor et coll. [10] dosent la LH sérique toutes les 10 min pendant 12 h, ils constatent que la fréquence des pulsations LH des SOPK est significativement accélérée (p = 0,04) par rapport à la normale d'une phase folliculaire moyenne normale ; l'adiposité des SOPK, mesurée par le « Body Mass lndex », (BMI) (kg/m²) n'influence pas la fréquence des pulsationsLH.

Arroyo et coll. [16], de même que Morales et coll. [19] dosent la LH sérique toutes les 10 min pendant 24 h, la fréquence des pulsations LH des SOPK est augmentée d'environ 40 % (p < 0,0001). La fréquence des pulsations LH n'est pas modifiée par l'adiposité, mesurée par le BMI, ni chez les femmes normales, ni chez les SOPK. Cela suggère que les facteurs associés à l'adiposité, y compris la leptine, n'ont aucun effet discernable sur le contrôle des pulsations hypothalamiques de GnRH [20] [21] [22] [23] [24]. On peut donc admettre que l'accélération de la fréquence des pulsations GnRH représente une aberration neuro-endocrinologique caractéristique du SOPK [16], [25] [26] [27].

L'amplitude des pulsations LH est, par contre, fortement influencée par l'adiposité des SOPK, cette dernière est en forte corrélation inverse avec le taux sérique moyen de 24 h de la LH et avec l'amplitude des pulsations LH (r = - 0,63 ; p < 0,001).

Les SOPK minces dont le BMI est de 20 kg/m² ont des pulsations LH d'une amplitude environ 2,5 fois supérieure à celle des femmes normales en phase folliculaire moyenne. Au fur et à mesure que le BMI des SOPK augmente, l'amplitude de leurs pulsations LH diminue, lorsque le BMI des SOPK atteint 40 kg/m², l'amplitude des pulsations LH est similaire à celle des femmes normales en phase folliculaire moyenne [10], [16].

Le taux sérique LH moyen de 24 h est étroitement dépendant de la fréquence et de l'amplitude des pulsations LH [28]. Le taux sérique LH moyen de 24 h des SOPK est 3 fois supérieur à celui des femmes normales lorsque le BMI est faible. La diminution de l'amplitude des pulsations LH provoquée par une augmentation du BMI entraîne une diminution du taux sérique LH moyen de 24 h qui s'observe uniquement chez les SOPK, et non chez les femmes normales. Arroyo et coll. [16], constatent que, lorsque le BMI est inférieur ou égal à 30 kg/m², 95 % des SOPK ont un taux sérique LH moyen de 24 h supérieur à la limite de l'intervalle de confiance de 95 % des femmes normales. Par contre, lorsque le BMI est supérieur à 30 kg/m², 43 % de SOPK obèses ont un taux sérique LH moyen de 24 h similaire à celui des femmes normales.

Le BMI peut sembler être un test grossier d'appréciation de l'adiposité des femmes. Taylor et coll. [10] ont utilisé, parallèlement au BMI, les tests très sensibles que sont : les plis de la peau ; le calcul de l'impédance bio-électrique ; le pourcentage d'absorption des rayons X ; les résultats sont similaires à ceux du BMI.

Le taux sérique de FSH moyen de 24 h est chez les SOPK similaire à celui des femmes normales ; il n'est pas influencé par le BMI. Les variations du rapport LH/FSH dépendent donc uniquement des variations des taux sériques de LH [16].

Le test à la GnRH est réputé déclencher chez les SOPK une augmentation des taux sériques de LH supérieure à celle des femmes normales.

En réalité, la réponse des taux sériques de la LH des SOPK et seulement des SOPK, est en corrélation négative (r = - 0,41 ; p = 0,02) avec leur BMI. La réponse du taux sérique de la LH au test de la GnRH est ainsi d'autant plus diminuée que le BMI est élevé [16].

La corrélation qui existe entre le taux sérique moyen de LH et l'adiposité des SOPK indique qu'un facteur associé à l'adiposité agit sur l'amplitude des pulsations de LH. Ce facteur qui pourrait agir soit au niveau de l'hypothalamus en diminuant la quantité de GnRH par pulsation, soit au niveau de l'hypophyse en diminuant la réceptivité à la GnRH, n'a pas encore été nettement individualisé.

Les résultats de Taylor et coll. [10] et de Arroyo et coll. [16] montrent que la sécrétion de la LH des SOPK est indiscutablement perturbée. Les techniques utilisées par ces auteurs sont néanmoins impensables en pratique clinique. Le dosage de la LH sérique des SOPK pourrait cependant être intéressant si le taux de la LH est interprété en fonction du BMI de la malade. Arroyo et coll. [16] ont de plus constaté que si un seul dosage du taux sérique de la LH est peu intéressant, la moyenne des taux sériques de la LH de 8 h 00 et de 8 h 30 est par contre similaire au taux LH sérique moyen de 24 h si le BMI de la malade est inférieur ou égal à 30 kg/m².

Cette analyse nous a montré que les 3 symptômes évoqués ne présentent pas un grand intérêt diagnostique dans le SOPK. Actuellement le diagnostic de SOPK est basé sur la présence d'une hyperandrogénie chronique associée à une anovulation chronique.

L'hyperandrogénie des SOPK ne peut être appréciée sur la base de l'intensité des symptômes cliniques : acné, hirsutisme voire virilisme ; ces symptômes peuvent être très discrets, même manquer. Il faut doser le taux sérique des androgènes suivants : la testostérone totale, la testostérone « libre », le sulfate de dehydroépiandrostérone (S-DHEA). La testostérone « libre » est en réalité la testostérone non liée à Sex Hormone Binding Globuline (SHBG), ou Testosterone Estradiol Binding Globuline (TEBG) ; c'est-à-dire la testostérone vraiment libre et la testostérone liée à l'albumine. Cette dernière liaison est lâche, la testostérone s'en libère facilement. Seules les testostérones libres et liées à l'albumine sont biologiquement actives. Au lieu de testostérone « libre », nous emploierons le terme de testostérone non liée à SHBG.

La testostérone totale et le S-DHEA sériques sont dosés pour dépister une éventuelle tumeur ovarienne ou surrénalienne sécrétant des androgènes ou une hyperthécose ovarienne. Si le taux sérique de la testostérone totale est supérieur à 1,5 ng/mL ou si celui du S-DHEA est supérieur à 6 000 ng/mL, il faut rechercher l'existence d'une tumeur par échographie, scanner ou IRM ou éventuellement par laparotomie. Les taux énumérés ci-dessus sont ceux observés lorsque la tumeur est déjà bien évoluée. Au début de l'évolution l'augmentation des taux est moins importante. Il existe de rares SOPK dont le taux sérique de la testostérone totale est très élevé, par exemple 4,3 ng/mL [29]. Les tumeurs sécrétant des androgènes sont heureusement rares.

Il n'en est pas de même du déficit non classique (tardif) de la 21-hydroxylase. Cette affection surrénalienne est assez répandue : 1 à 5 % des femmes selon les ethnies [30]. Il n'y a pas de déficit tardif de la 21-hydroxylase lorsque, 60 min après l'injection bolus intraveineuse de 0,25 mg d'ACTH (synacthène immédiat) le taux sérique de la 17-α-hydroxyprogestérone (17-α-OHP) est inférieur à 4 ng/mL à condition que le taux sérique de la progestérone, prélevée au même moment, soit inférieur à 1 ng/mL [10], [31]. En réalité, il est inutile de pratiquer ce test à l'ACTH lorsque le taux basal de la 17-α-OHP sérique est inférieur à 2 ng/mL (6,9 nmol/L) à condition que le prélèvement sanguin soit fait avant 8 h du matin [31] pour éviter les faux-négatifs dus à la baisse circadienne du taux sérique de la 17-α-OHP. Une administration de dexaméthazone la veille au soir peut également provoquer de faux-négatifs. La malade doit être en phase folliculaire pour éviter les faux-positifs liés à la sécrétion de 17-α-OHP par le corps jaune.

Il est inutile de rechercher un déficit tardif de la 3-B-hydroxystéroïde-déhydrogénase (3-B-OHD). Cette affection considérée comme fréquente au cours des années 80 est en réalité très rare, tellement rare que Dunaif [32] considère son dépistage comme étant inutile. Il y a déficit tardif de la 3-B-OHD lorsque le rapport des taux sériques de la 17-α-hydroxyprégnénolone et de la 17-α-OHD, après stimulation par ACTH, est supérieur à 4 déviations standards de la normale et non pas à 2 comme on le croyait au cours des années 80.

Le test à la dexaméthasone qui précise l'origine ovarienne ou surrénalienne de l'hyperandrogénie n'est plus pratiqué. Des études prospectives ont montré que les marqueurs surrénaliens sont augmentés chez plus de 50 % des SOPK. Le SOPK ne peut plus être considéré comme une affection exclusivement ovarienne [7], [33], [34].

Après l'élimination des hyperandrogénies chroniques qui ne sont pas liées au SOPK, il faut également rechercher les anovulations chroniques qui ne sont pas en rapport avec le SOPK, en dosant le taux sérique de la prolactine (PRL) et de la FSH et en contrôlant la sécrétion de la glande thyroïde.

L'anovulation chronique des SOPK se manifeste par une oligoménorrhée ou une aménorrhée. L'évolution des SOPK est parfois marquée par une ovulation spontanée [10] ; il est bon, juste avant l'exploration d'une suspicion de SOPK, de contrôler le taux sérique de la progestérone et de vérifier l'aspect échographique des ovaires.

Le diagnostic de SOPK est basé sur l'augmentation du taux de testostérone non liée à SHBG chez une femme ayant une anovulation chronique qui n'est pas due à une anomalie de la sécrétion de PRL ou de FSH ou à une perturbation de la sécrétion de la glande thyroïde.

Le dépistage des SOPK se fait en dosant la testostérone non liée à la SHBG des femmes ayant une aménorrhée ou une oligoménorrhée, voire des irrégularités menstruelles.

Logiquement un diagnostic conduit directement à un traitement. En réalité un symptôme qui n'intervient pas dans le diagnostic du SOPK joue un rôle essentiel dans le traitement du SOPK, il s'agit de la résistance à l'insuline (RI). Il y a RI lorsque la réponse de l'organisme ou d'un tissu-cible à une même quantité d'insuline est significativement plus faible que celle des sujets normaux. La RI empêche l'expression de certaines fonctions de l'insuline, pour y remédier les cellules B du pancréas augmentent la sécrétion de l'insuline. La RI provoque ainsi la formation d'une hyperinsulinémie (hyper I) .

La fréquence des RI hyper I des SOPK n'a pas encore été chiffrée, mais d'après l'étude de Dunaif et coll. en 1997 [35] l'association est très fréquente ; la même année Nestler et coll. [36] estiment qu'une RI est une caractéristique de très nombreux SOPK, sinon de toutes les femmes ayant un SOPK. Holte [37] vient de confirmer la très grande fréquence des RI hyper I chez les SOPK, en particulier chez les obèses où elle semble constante.

L'existence d'une RI hyper I a été confirmée chez tous les types de SOPK : obèses, de poids normal, minces, par la technique de référence du clamp euglycémique [38].

L'hyper I provoquée par la RI entraîne des modifications fonctionnelles en agissant sur le récepteur à insuline, contrairement à ce qui a été affirmé le récepteur IGF-I ne jouerait aucun rôle [36], [39]. L'activation du récepteur à insuline déclenche la transduction de plusieurs signaux. En cas d'hyper I liée au SOPK, le récepteur à l'insuline fonctionnerait normalement mais le signal qui agit sur le transport du glucose est perturbé ; in vitro il faut multiplier par 8 la teneur en insuline du milieu pour obtenir un résultat comparable à la normale [40].

La RI des SOPK est différente de la RI des obèses [41]. Sans entrer dans les détails de cette analyse, notons cependant que lorsque la RI liée à un SOPK et celle de l'obésité sont présentes chez une même malade, elles exercent une action synergique sur la tolérance au glucose. Cela explique pourquoi de nombreux SOPK obèses développent au cours des 3^e et 4^e décades de leur vie une tolérance au glucose très perturbée, voire un diabète non insulino-dépendant. Ces complications ne se manifestent en général qu'après la ménopause chez les SOPK de poids normal ou minces.

Il apparaît de plus en plus que l'hyper I des SOPK stimule la sécrétion des androgènes ovariens et sans doute aussi surrénaliens [33], [34] ; nous limiterons notre étude aux androgènes ovariens.

La présence de récepteurs à l'insuline au niveau des ovaires est en faveur d'une action ovarienne de l'insuline. Celle-ci est confirmée par les études in vitro, in vivo et par l'action des médicaments qui abaissent le taux sérique de l'insuline.

• In vitro l'insuline stimule la sécrétion d'androgènes par les cellules thécales et le stroma ovarien des femmes SOPK seulement [42].
• ln vivo les perfusions d'insuline ont donné des résultats contradictoires [43], [44] qui s'expliquent par l'intrication de nombreux facteurs dont on oublie de tenir compte. De Clue et coll. [45] constatent, néanmoins, chez une jeune diabétique, ayant un SOPK avec une forte RI hyper I, que des doses élevées d'insuline maintenues pendant plusieurs mois, provoquent une augmentation des taux sériques de la testostérone parallèle à celle des taux sériques de l'insuline. À l'arrêt du traitement, les taux sériques de la testostérone et de l'insuline baissent simultanément.
• Les médicaments qui abaissent les taux sériques de l'insuline des SOPK entraînent une diminution des taux sériques de la testostérone :
  • Le diazoxide qui freine fortement la sécrétion de l'insuline provoque également une forte baisse du taux sérique de la testostérone (p < 0,007) pendant toute la durée du traitement ; les taux sériques de SHBG augmentent par contre [46]. La diminution des taux sériques de la testostérone n'est pas due à une action directe du diazoxide sur la testostérone. Le même traitement appliqué à des femmes normales n'entraîne aucune modification des taux sériques de la testostérone et de SHBG [47].
  • La metformine (Glucophage^® - Glucipan^®- Stagid^®) améliore la sensibilité à l'insuline et réduit la néoglucogénèse, d'où diminution de la production de glucose hépatique [48]. Nestler et coll. [49] administrent à 11 SOPK obèses 3 fois par jour 500 mg per os de metformine, pendant 8 semaines. La sensi­bilité à l'insuline est significativement améliorée (p = 0,004) ; le taux sérique de la testostérone non lié à SHBG baisse de 0,34  0,07 à 0,19  0,05 ng/dl (p = 0,009) ; celui de SHBG augmente, par contre, de 0,8  0,2 à 2,3  0,6 µg/dl (p < 0,001). Les taux sériques des 13 SOPK obèses recevant un placebo ne sont pas modifiés. :
    • Velazquez et coll. [50] obtiennent avec la metformine des résultats similaires chez les SOPK obèses.
    • La metformine provoque également une diminution de l'obésité des SOPK. Certains [51], [52] expliquent l'action de la metformine par la baisse du poids uniquement. On sait, en effet, qu'une baisse de poids supérieure à 7 % améliore les anomalies fonctionnelles ovariennes des SOPK [53], [54].
  • La troglitazone (non commercialisée en France) augmente également la sensibilité à l'insuline, mais elle n'entraîne pas de modification du BMI [55]. Dunaif et coll. [56] traitent 21 SOPK obèses (BMI > 27 kg/m²) avec 200 ou 400 mg de troglitazone par jour, pendant 3 mois ; les résultats sont comparés à ceux de 12 femmes normalement réglées de même âge et même poids qui reçoivent le même traitement. La dose de 200 mg de troglitazone s'est révélée être insuffisante, nous ne retiendrons que les résultats obtenus avec 400 mg par jour. La sensibilité à l'insuline est augmentée de 94 % (p < 0,001) ; le taux sérique de la testostérone non liée à SHBG diminue de façon significative (p < 0,001), le taux sérique de SHBG augmente (p < 0,05). Six SOPK ont des métrorragies et 2 ovulent, leurs taux de progestérone sérique étant respectivement de 27 et 29 nmol/L. Le traitement par troglitazone ne modifie pas de façon significative le BMI des SOPK. Les taux de la testostérone non liée à SHBG, de SHBG ne sont pas modifiés chez les femmes normalement réglées. Ehrmann et coll. [57] confirment ces résultats.

Il ressort des travaux que nous avons rapidement analysés que, chez les SOPK, l'hyperinsulinémie stimule la sécrétion des androgènes. Il importe de noter que cette action n'existe pas chez les femmes normales [39]. Cela peut s'expliquer par le taux sérique de l'insuline de la femme normale qui n'est pas assez élevé pour stimuler la biogénèse des androgènes ovariens. On peut aussi admettre que la femme normale n'a pas une prédisposition génétique qui permet à l'insuline de stimuler la sécrétion des androgènes ovariens. Autrement dit, il existerait un gène SOPK qui rendrait les ovaires des femmes SOPK sensibles à l'insuline [39]. Cette dernière hypothèse gagne de plus en plus de terrain.

L'hyper I des SOPK agirait sur les androgènes par un double mécanisme :

• d'une part elle provoquerait une forte baisse du taux sérique de SHBG, d'où augmentation du taux sérique de la testostérone non liée à SHBG, c'est-à-dire de la testostérone biologiquement active. Cette action de l'hyper I n'est pas limitée aux femmes SOPK, elle est également présente chez les femmes normales [58] et chez les hommes [59]. La SHBG pourrait être utilisée comme un marqueur de l'hyper I humaine [60].
• d'autre part l'hyper I augmenterait la sécrétion des androgènes des SOPK et seulement des femmes ayant un SOPK.

L'hyper I agit en augmentant l'activité du système enzymatique cytochrome P 450 c-17-α qui contrôle la 17-α-hydroxylase et la 17-20-lyase (desmolase), les 2 enzymes-clées de la biogénèse des androgènes.

Rosenfield et coll. [61] attribuent à ce système enzymatique un rôle essentiel dans l'étiologie des SOPK.

La stimulation du système enzymatique P 450 c-17-α est mesurée par l'augmentation du taux sérique de la 17-α-OHP et surtout par l'augmentation de la réponse du taux sérique de la 17-α-OHP à l'injection sous-cutanée d'un agoniste de la GnRH (leuprolide 10 µg par kg de poids) [46], [62], [63].

Nestler et coll. [49] montrent que l'hyper I des SOPK obèses stimule le système enzymatique P 450 c-17-α. : 11 SOPK obèses sont traitées 3 fois par jour avec 500 mg de metformine pendant 4 à 8 semaines ; 13 autres SOPK obèses reçoivent un placebo pendant la même période. La metformine abaisse l'hyper I (p = 0,004) et provoque de ce fait :

• une baisse du taux sérique de la 17-α-OHP (p = 0,01) ;
• une diminution (p = 0,005) du pic du taux sérique de la 17-α-OHP après leuprolide ;
• une baisse du taux sérique de la testostérone non liée à SHBG (p = 0,009) ;
• une augmentation du taux sérique de la SHBG (p < 0,001).

Chez les SOPK obèses traitées par placebo aucun de ces taux n'est modifié.

Des SOPK non obèses soumises au même traitement par metformine, réagissent comme les SOPK obèses [62]. L'activité du système enzymatique cytochrome P 450 c-17-α des SOPK non obèses serait donc stimulée par l'insuline.

Jakubowicz et coll. [63] montrent bien la différence de l'action de l'insuline sur la sécrétion des androgènes des SOPK et des femmes non SOPK. Douze SOPK obèses et 11 femmes obèses mais régulièrement réglées, donc non SOPK, subissent un régime hypocalorique durant 8 semaines. Les femmes régulièrement réglées ont également une RI hyper I liée à leur obésité [64]. Le régime entraîne une baisse du BMI de 7,5 % chez les SOPK et de 7,1 % chez les femmes obèses régulièrement réglées. Un test d'hyperglycémie orale provoquée avant et à la fin du régime montre que les taux sériques de l'insuline sont abaissés de façon similaire dans les 2 groupes. Cette baisse du taux sérique de l'insuline se répercuterait, chez les SOPK, sur l'activité du système enzymatique cytochrome P 450 c-17α d'où baisse :

• du taux sérique basal de la 17-α-OHP (p < 0,05) ;
• du taux sérique maximum de la 17-α-OHP après leuprolide (p < 0,025) ;
• du taux sérique de la testostérone non liée à SHBG (p < 0,01).

Ces différents taux ne sont pas modifiés chez les femmes obèses régulièrement réglées ; la baisse du taux de l'insuline n'agit pas sur leur système enzymatique cytochrome P 450 c-17-α.

L'action exercée par l'insuline sur le système enzymatique P 450 c-17-α des ovaires des SOPK paraît bien établie, on ne sait cependant pas encore si cette action est directe ou si elle se fait par un relais hypophysaire; il est vraisemblable que les 2 mécanismes interviennent.

La baisse de l'hyperinsulinémie et de l'hyperandrogénémie des SOPK crée des conditions favorables à une reprise d'un fonctionnement ovarien normal. Des SOPK obèses traitées par troglitazone sont réglées et ovulent [56]. Velazquez et coll. dans une 1^re publication [50] traitent 29 SOPK obèses avec 1 500 mg de metformine par jour pendant 8 semaines, 3 SOPK obèses deviennent gravides. L'une avorte au cours du 2^e mois de la grossesse, les 2 autres grossesses évoluent normalement. Sept des 26 SOPK obèses non gravides continuent le traitement par metformine au-delà des 8 semaines, les cycles menstruels de toutes ces malades deviennent réguliers. Une 2^e étude [65] prospective observe 22 SOPK obèses au cours d'un traitement par metformine identique à celui de la publication précédente mais prolongé plus de 6 mois. Vingt et une des 22 SOPK (95,7 %) retrouvent un cycle menstruel régulier ; 4 de ces 21 SOPK deviennent gravides ; grossesses, accouchements et nouveau-nés sont normaux dans les 4 cas.

La metformine et la troglitazone ne rétablissent pas une activité ovarienne normale dans tous les cas de SOPK, mais elles créent vraisemblablement des conditions locales plus favorables à l'action des traitements classiques. Nestler et coll. [66] traitent 35 SOPK obèses (BMI > 28 kg/m²) :

• par 500 mg de metformine 3 fois par jour pendant 5 semaines (jours 0 à 34) ; 26 autres SOPK obèses reçoivent pendant la même période un placebo.
• Si à la fin de cette première phase du traitement il n'y a pas eu d'ovulation, les malades des 2 groupes reçoivent en plus du traitement par la metformine ou par placebo, 50 mg de citrate de clomifène par jour pendant 5 jours (jours 35 à 39),
• puis la metformine et le placebo sont continués jusqu'au jour 53 du traitement.

Juste avant le traitement par le citrate de clomifène, toutes les malades subissent un test d'hyperglycémie provoquée per os ; la surface sous la courbe de l'insuline est chez les SOPK traitées par metformine de 48 % inférieure à celle sous la courbe des SOPK recevant le placebo (p = 0,03).

Un dosage de la progestérone sérique est pratiqué les jours 0, 14, 28, 35, 44, 53 du traitement ; on admet qu'il y a eu ovulation lorsque le taux sérique de la progestérone est supérieur à 8 ng/mL.

Les résultats sont spectaculaires :

• 12 des 35 SOPK obèses traitées par la metformine ovulent (34 %) ; 2 SOPK de ce groupe ont des taux sériques de progestérone compris entre 4 et 8 ng/mL, ils sont classés dans la catégorie n'ayant pas ovulé et sont éliminés. Il n'y a qu'une seule ovulation dans le groupe des 26 SOPK traités par placebo soit 4 %. La différence entre les 2 groupes est très significative (p < 0,001).
• 19 des 21 SOPK obèses traités par la metformine et le citrate de clomifène ovulent (90 %) alors que seulement 2 des SOPK obèses recevant le placebo et le citrate de clomifène ovulent, soit 8 %, la différence entre les 2 groupes est très significative (p < 0,001).

Les auteurs déduisent de ces résultats que l'hyper I perturbe l'ovulation des SOPK obèses et que la réduction des taux sériques de l'insuline favorise tant les ovulations spontanées que celles induites par le citrate de clomifène.

S. Weil et coll. [29] confirment ces résultats, ils relatent l'histoire d'une femme de Centre Afrique, âgée de 30 ans, obèse (BMI = 31,1 kg/m²) qui consulte pour oligoménorrhée et virilisme. Les taux des androgènes sériques sont très élevés (testostérone sérique : 423 ng/dL, testostérone non liée à SHBG : 36 pg/mL). Le taux sérique de l'insuline à jeun est également élevé : 25,9 µU/mL. Un test d'hyperglycémie provoquée per os est de type diabétique. Un traitement par metformine, 500 mg, 3 fois par jour, pendant 3 mois, rétablit des menstruations régulières, le test d'hyperglycémie provoquée per os se normalise. Le taux sérique de la testostérone est ramené à 102 ng/dL, celui de la testostérone non liée à SHBG est de 15 pg/mL. Après l'arrêt de la metformine, la malade présente encore 2 menstruations, puis elle devient gravide. La grossesse se complique d'une prééclampsie, d'un diabète gestationnel et d'une hyperandrogénie tellement sévère que pour éviter la masculinisation d'un éventuel fœtus féminin, le traitement par metformine est repris au cours de la 10^e semaine, et est continué jusqu'à l'accouchement. La glycémie est parfaitement contrôlée et l'hyperandrogénie réduite. L'accouchement d'un nouveau-né féminin, en bonne santé, pesant 1 335 g a lieu au cours de la 29,5^e SA.

Les auteurs relèvent l'excellente action de la metformine sur le fonctionnement ovarien même en cas d'hyperandrogénie sévère et affirment l'intérêt de ce médicament au cours de grossesses compliquées par une hyperandrogénie liée à un SOPK. La metformine a été utilisée, avec succès, par des auteurs sud-africains au cours de grossesses développées chez des malades ayant un diabète non insulino-dépendant [67].

La metformine semble avoir fait progresser très sensiblement le problème du traitement de l'anovulation des SOPK obèses.

Les résultats relatés dans ce travail sont les premiers publiés ; les traitements des SOPK par la metformine sont encore au stade expérimental ; ils devront être rigoureusement surveillés (contrôle de l'acétate).

Peut-on appliquer le traitement par metformine à tous les cas de SOPK ?

Seuls les SOPK ayant une hyper I sont susceptibles de répondre à ce traitement. Dans toutes les publications étudiées, les auteurs traitent les SOPK obèses. Tous les SOPK obèses ont-ils une hyper I ? Nestler et coll. [36] et Holte [37] sont de cet avis, mais Dunaif est un peu restrictif ; dans le doute il vaut mieux pratiquer systématiquement un test d'hyperglycémie provoquée per os à jeun, avec mesure de l'aire sous la courbe de l'insuline. Ce test s'impose dans tous les cas de SOPK non obèses ; bien que les résultats de Nestler semblent indiquer que les SOPK non obèses ont une hyper I [62] ceux de Holte [37] qui apprécient l'insulinémie par le clamp euglycémique sont beaucoup plus nuancés.

Le traitement de l'anovulation des SOPK semble avoir fait, grâce à la metformine, un progrès indiscutable. Il reste à vérifier l'influence exercée par la metformine sur l'évolution de la grossesse des SOPK, grossesse souvent compliquée par un diabète gestationnel.

Notre rôle ne sera terminé qu'après avoir assuré ensuite une prophylaxie et un dépistage précoce de l'intolérance au glucose, d'une dyslipidémie et des complications cardio-vasculaires [50], [68] si fréquentes chez les SOPK au fur et à mesure qu'elles avancent en âge.

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