Lors du jeûne, l’organisme tire en grande partie son énergie de la lipolyse du tissu adipeux blanc. Les acides gras libérés sont métabolisés par le foie où la disponibilité des protéines nécessaires à leur catabolisme passe par des régulations transcriptionnelles induites par des hormones et des nutriments. L’un des facteurs de transcription nécessaires à ces régulations au niveau hépatique est le récepteur nucléaire PPARα, dont le domaine de liaison aux ligands présente une grande affinité pour de nombreux acides gras. Une fois activée, cette protéine induit la transcription de très nombreux gènes impliqués dans le catabolisme des lipides hépatiques. Les travaux ici présentés testent l’hypothèse selon laquelle la nature des acides gras apportés préalablement par l’alimentation influence l’activité hépatique du récepteur PPARα lors d’une période de jeûne.

Des souris C57bl6/J déficientes ou non pour le récepteur PPARα au niveau systémique ont été mises pendant 10 semaines sous des régimes à composition en acides gras variable (REF : référence, FISH : huile de poisson, EFAD : déficient en acides gras essentiels, FF : régime sans graisse, n=6 à 8 par lot). En fin d’étude, les animaux ont été mis à jeun ou non pendant 24h et euthanasiés à l’heure où le récepteur est à son maximum d’activité dans le foie. Des analyses d’expression de gènes par qPCR, de la composition en acides gras par GC-MS et des approches histologiques ont été réalisées sur le foie des souris. Divers paramètres biochimiques plasmatiques (glycémie, HDL et LDL cholestérol, acides gras libres, ALAT et ASAT) ont été mesurés.

Les profils d’acides gras hépatiques des souris sous régimes EFAD et FF indiquent des carences en acides gras polyinsaturés des séries n-3 et n-6, au contraire des souris sous régime REF et FISH, validant notre modèle expérimental. La mise à jeun provoque une hypoglycémie qui est plus importante en l’absence de PPARα. Les souris déficientes pour PPARα présentent une hausse des marqueurs de dommages hépatiques, particulièrement marquée sous régime EFAD et FF, et ces résultats sont corrélés avec le score histologique de stéatose. Le classement des profils d’expression de 32 gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras sépare les individus en deux grandes populations selon leur mise à jeun ou non, puis en fonction de leur génotype. Si l’enrichissement en acides gras essentiel semblait favoriser modérément l’activité du récepteur PPARα à l’état nourri chez les souris sauvages C57bl6/J, il n’influençait pas l’activité du récepteur à jeun.

Ces résultats montrent que le jeûne plus que la nature des acides gras apportés par l’alimentation induit une activité intense de PPARα dans le foie. Cela implique que la voie de signalisation prépondérante pour l’activation de PPARα lors du jeûne ne dépend pas de la nature des acides gras tissulaires. En outre, il semble que la lipolyse induite par le jeûne soit hépatotoxique pour le foie lorsque PPARα est inactif et que l’animal est carencé en acides gras essentiels.