Le Syndrome de Bartter anténatal (SBa) est une tubulopathie autosomique récessive rare qui touche 1 nouveau-né sur 100 000 naissances. Ce syndrome se présente sous la forme d'un hydramnios, avec prématurité et parfois RCIU. C'est une maladie mal connue, dont une quarantaine de cas seulement ont été publiés. Les syndromes de Bartter constituent une famille de tubulopathies dont trois phénotypes sont identifiés. Le syndrome de Gitelman est une forme modérée souvent découverte chez l'enfant d'âge scolaire ou à l'adolescence à l'occasion d'épisodes tétaniques. La forme classique du syndrome de Bartter est habituellement découverte par des épisodes de déshydratation chez le nourrisson ou chez l'enfant. Le SBa ou syndrome d'hypersécrétion de prostaglandines est une forme sévère, volontiers révélée par un hydramnios avec prématurité et retard de croissance ^[1]. Il est lié à des mutations touchant plusieurs types de transporteurs de l'anse de Henlé : le cotransporteur Na-K-2Cl (NAKCC2), le canal potassique (ROMK), et le canal chlore (CLC-NKB). Un quatrième gène (BSND) situé sur le chromosome 1p a récemment été mis en évidence. Celui-ci coderait pour une protéine transmembranaire de la partie ascendante de l'anse de Henlé dont la fonction est encore inconnue. La mutation de ce gène entraînerait un véritable SBa associé à des troubles neurosensoriels et une insuffisance rénale ^[2]. La physiopathologie du SB anténatal est sujette à controverse. L'étiologie initiale est un défaut de réabsorption tubulaire du chlore. S'ensuit une hypocalcémie avec hypercalciurie, qui entraîne à moyen terme une néphrocalcinose. Le foetus présente une polyurie par diabète insipide rénal. L'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone entraîne une hypersécrétion de potassium avec alcalose hypokaliémique et une hypersécrétion de prostaglandines. Nous présentons 2 observations de SB néonatal dans une même fratrie, nés de parents consanguins.

Mme C., 19 ans, primigeste, sans d'antécédents particuliers est hospitalisée à 23 SA + 3 j pour hydramnios (hauteur utérine (HU) à 30 cm). Il s'agit d'une femme mariée à son cousin germain. Le couple refuse les marqueurs sériques de la trisomie 21 en début de grossesse. L'échographie morphologique à 21 semaines d'aménorrhée (SA) est normale. En cours d'hospitalisation les test d'O'Sullivan et l'hyperglycémie provoquée orale sont normaux, le test de Kleihauer et la recherche d'anticorps irréguliers sont négatifs, les sérologies sont normales. La ponction de liquide amniotique (LA) à 24 SA montre un caryotype 46 XX, une αfoetoprotéine normale et une acétylcholinestérasenégative. L'hydramnios s'aggrave rapidement avec une hauteur utérine (HU) à 34 cm à 26 SA entraînant une menace d'accouchement prématurée (MAP) traitée par béta-mimétiques. Deux ponctions évacuatrices de LA permettant de retirer 1,5 l à 26 SA et 2,5 l à 27 SA. Les recherches virales par PCR sur le LA (Parvovirus, CytoMégaloVirus, Echovirus, virus Coxackie) sont négatives. Deux injections de Célestène ^® 12 mg en intra-musculaire à visée pulmonaire sont réalisées à 26 et 27 SA. A 28 SA un écoulement de LA de faible abondance fait suspecter une fissuration de la poche des eaux. La patiente désire regagner son domicile malgré les conseils de l 'équipe médicale. Elle sort contre avis médical à 28 SA et 2 jours. Perdue de vue pendant huit jours, Mme C. se présente à la maternité et accouche à 29 SA + 3 j par voie basse spontanée en siège d'une fille de 1 300 g (Apgar 5 à 1 min, 7 à 5 min, 8 à 10 min). L'enfant est intubé et hospitalisé en réanimation néonatale. Le nouveau-né présente rapidement une polyurie (> 300 cc/j) avec hyponatrémie (118 meq/l) et hyperaldostéronisme (8 113 pmol/l). La kaliémie, la glycémie, les hormones surrénaliennes et l'ACTH plasmatique sont normales. Il n'y a pas d'augmentation de l'osmolalité urinaire sous DDAVP (test au Minirin ^® négatif). A J5 l'enfant présente une hypokaliémie à 2,7 mmole/avec pertes urinaires de potassium, et polyurie persistante. Devant l'éventualité d'une insuffisance surrénalienne on débute un traitement par Syncortyl ^® et Fludrocotisone ^® sans amélioration clinique. Une origine hormonale étant éliminée, on oriente le diagnostic vers un SBa. Un traitement est débuté par indométacine (Indocid ^® ) à la dose de 0,5 mg/kg/jour, avec supplémentation potassique et hydrique. Les troubles hydro-électrolytiques et la polyurie sont régulées en 5 jours. L'enfant développe une néphrocalcinose à 3 mois de vie qui régresse avec la poursuite du traitement. A 4 ans, le développement staturo-pondéral est normal.

Nouvelle grossesse de Mme C. trois ans plus tard. Deux échographies précoces à 11 et 17 SA ne montrent aucune anomalie. Mme C. consulte à 24 SA pour hydramnios avec index de LA à 27 cm. Le bilan initial est normal (test d'O'Sullivan et hyperglycémie provoquée orale, test de Kleihauer, recherche d'anticorps irréguliers, sérologies). Une ponction de LA montre un caryotype normal (46 XY), les dosages d'αfoetoprotéine et d'acétylcholinestérase sont normaux. L'analyse biochimique du LA montre un chlore élevé (117 mmole/l) et un potassium bas (3,8 mmole/l). On évoque un SBa. Un traitement maternel par indométhacine (Indocid ^® ) est débuté à la dose de 70 mg/j (1 mg/kg/j). On programme une surveillance échographique hebdomadaire. L'hydramnios se stabilise avec un index de LA à 30 cm. Le traitement est suspendu à 31 SA en raison des risques potentiels de fermeture du canal artériel. A l'arrêt de l'INDOCID ^® on note une aggravation rapide de l'hydramnios (HU à 40 cm et périmètre ombilical à 109 cm, index de LA à 35 cm). Trois jours après arrêt des AINS on réalise une ponction évacuatrice de LA de 5,5 l. Le lendemain, la patiente sort contre avis médical. Elle est admise en urgence à 33 SA + 4 j pour dyspnée invalidante. Une nouvelle ponction évacuatrice permet de retirer 4 litres de LA. Le LA se reconstitue rapidement et 48 h après la HU est de nouveau à 40 cm. Une troisième ponction évacuatrice permet de retirer plus de 3 litres de LA, mais entraîne une fissuration de la poche des eaux et début du travail. Six heures plus tard, Mme C. donne naissance à un garçon de 1980 g (Apgar à 8 à 1 min, 9 à 5 min, 9 à 10 min). Le diagnostic de SB est confirmé dans les premières 24 heures de vie. L'évolution sous indométhacine à un an de vie est excellente.

Le SBa pose le problème du diagnostic étiologique d'un hydramnios du deuxième trimestre de la grossesse. Il convient en premier lieu d'éliminer les étiologies les plus fréquentes d'hydramnios : causes maternelles (diabète gestationel, allo-immunisation foeto-maternelle, infection materno-foetale), causes foetales (anomalies du système nerveux central, anomalies digestives), causes annexielles (chorioangiome placentaire, tumeurs, malformations, thromboses du cordon). Cliniquement, il s'agit d'un hydramnios souvent précoce qui tend à s'aggraver inexorablement avec le déroulement de la grossesse. La récidive est rapide après ponction évacuatrice de LA. L'hydramnios idiopatique stable est peu suspect d'être un SBa.

C'est le dosage du chlore amniotique qui permet d'évoquer le diagnostic de SBa (concentration supérieure à 112 mmole/l) surtout s'il s'associe à un potassium bas (inférieur à 3,8 mmole/l). Pour certains, l'association hydramnios, polyurie foetale, et chlore amniotique élevé est suffisante pour poser le diagnostic de SBa ^[3], ^[4], ^[5]. Certains ont récemment proposé de réaliser conjointement au ionogramme amniotique un ionogramme urinaire à la mère. Les concentrations de chlore sodium et calcium urinaires seraient anormalement abaissés alors qu'ils seraient élevés dans le LA ^[6]. La notion d'une consanguinité parentale comme c'est le cas dans notre famille (consanguinité du 2 ^e degré, parents cousins germains), peut attirer l'attention. Dans notre observation, l'étude génétique pour les trois locus connus pour être impliqués dans la maladie (gène KCN J1, gène CLCKb, gène NKCC2) a permis d'éliminer l'hypothèse d'une maladie liée aux deux premiers, car les enfants avaient hérité d'haplotypes différents. Par contre, elle permet de retenir l'implication du gène NKCC2 car les deux enfants sont homozygotes pour les marqueurs D15S119, D15S161, D15S992, D15S126, et D15S117. Le marqueur D15S119 n'était pas informatif. Par contre l'analyse des séquences codantes du gène par SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism Analisis) n'a pas permis à ce jour d'identifier la mutation responsable. Dans une série récente analysant des mutations du gène NKCC2, les auteurs retrouvaient 6 cas de consanguinité sur 15 ^[7]. L'étude génétique de la famille doit permettre, sinon de confirmer l'hypothèse diagnostique, du moins de la suspecter fortement. La technique de SSCP est une méthode permettant de détecter rapidement des anomalies sur des séquences courtes, mais sa sensibilité est limitée (75 % des mutations connues pour le gène NKCC2).La recherche de la mutation n'est pas réalisée en pratique courante dans cette affection car le gène est très grand, qu'il s'agirait d'une étude lourde sur le plan technique et qu'il n'y a pas vraiment d'intérêt médical dans la mesure ou il n'y a pas d'indication de diagnostic prénatal. En effet, les cas de SB à révélation anténatale sont exceptionnels si l'on tient compte des hydramnios dits idiopatiques (30 % des hydramnios), et le diagnostic de certitude n'est pas indispensable au diagnostic anténatal pour cette pathologie qui reste curable. Chez notre patiente, c'est la récidive d'un hydramnios précoce, un premier enfant présentant tous les symptômes de la maladie, et la notion d'une consanguinité parentale qui ont fait entreprendre la recherche génétique. Les signes échographiques et l'ionogramme du LA sont suffisant pour poser le diagnostic et débuter le traitement.

Le traitement dans le période anténatale repose sur l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibiteurs des prostaglandines. L'indométhacine (Indocid ^® ) doit être débuté tôt, au cours d'une hospitalisation, à la dose de 0,5 mg/kg/jour en deux prises journalières. Par son effet inhibiteur sur la synthèse des prostaglandines, l'indométhacine neutralise l'effet amplificateur de celles-ci sur la polyurie, permettant une stabilisation des pertes sodées foetales et de l'hydramnios ^[8], réduisant de même la nécessité des ponctions évacuatrices de LA. Dans notre observation seule la seconde grossesse a bénéficié du traitement par Indocid ^® permettant une poursuite de la grossesse jusqu'à 34 SA. Un contrôle échographique hebdomadaire est nécessaire pour vérifier la perméabilité du canal artériel. Pour certains, le traitement doit être arrêté à 31 SA en raison des risques de fermeture du canal artériel avec l'utilisation des inhibiteurs des prostaglandines ^[9]. Cependant, dans certaines conditions (hydramnios sévère, RCIU associé, MAP sévère) et sous stricte surveillance échographique, le terme de 31 SA peut être dépassé. La dose de 1 mg/kg/j est suffisante et ne doit pas être augmentée pendant la grossesse, au risque de voir apparaître des complications foetales : insuffisance rénale avec oligo-anurie, entérocolite nécrosante, perforations iléales ^[10]. La prévention de la maladie des membranes hyalines par injection de corticoïdes peut être débutée vers 26 SA. La participation des corticoïdes dans l'effet anti-prostaglandines n'est pas documenté. Cependant son effet anti-inflammatoire par le biais de l'inhibition de la cyclo-oxygénase pourrait relever du même mécanisme. L'accouchement doit être organisé dans un centre doté d'une réanimation néonatale. Une ponction évacuatrice de LA en début de travail peut permettre d'éviter une procidence du cordon et d'améliorer la dynamique utérine.

À la naissance, l'enfant nécessite une prise en charge rapide. En l'absence de traitement, les pertes rénales de sel et de potassium contribuent à un retard de croissance sévère. In utero , le transfert d'eau et d'électrolytes est équilibré par le placenta. La polyurie et la perte de sel sont compensées par la mère. A la naissance, l'enfant est normalement hydraté et son ionogramme sanguin est normal ^[11]. On sait que le nouveau-né sain adapte rapidement son homéostasie en réabsorbant l'eau et les électrolytes au niveau de son tubule rénal. Juste après la naissance, l'excrétion rénale de sodium et la production d'urine diminuent en quelques heures ^[8]. Cet ajustement postnatal fait défaut chez les enfants atteints de SBa, qui souffrent rapidement de déshydratation intense, d'hyponatrémie et d'hypochlorémie ^[12]. C'est ce mécanisme, auquel s'ajoutait la grande prématurité (naissance à 29 SA et 3 jours) qui a conduit le premier enfant de cette fratrie en réanimation néonatale. Dans un premier temps, un diabète insispide a été infirmé par un test négatif au Minirin ^® . Puis, une suspicion d'insuffisance surrénalienne a conduit à tenter un traitement par des minéralo-corticoides qui s'est révélé inactif. Ce n'est qu'après sept jours de réanimation hydro-électrolytique intensive que le diagnostic a été orienté vers un SBa avec prise en charge efficace par indométhacine. En l'absence de traitement, l'alcalose hypokaliémique est majeure avec fuite urinaire de potassium, mais aussi de calcium. L'hypercalciurie peut entraîner des lésions de néphrocalcinose et un rachitisme. Dès le premier jour de vie, une correction des troubles hydro-électrolytiques par perfusion est nécessaire. L'enfant est traité dès la première semaine de vie par Indocid ^® à la dose de 0,5 mg/kg/j. En quelques jours, le volume urinaire et la kaliémie se normalisent, de même que les pertes urinaires de calcium. L'Indocid ^® , évite le retard de croissance des premiers mois de vie et réduit ou retarde le développement d'une néphrocalcinose. La dose thérapeutique de l'Indocid ^® doit parfois être augmenté progressivement jusqu'à 3 mg/kg/j. Les apports hydriques doivent rester importants tant que persiste une polyurie.

Tout récemment, certains ont proposé les inhibiteurs sélectifs de la cox 2 (Celecoxib : Celebrex ^® , Rofecoxib : Vioxx ^® ) dans le traitement du SB. Les résultats paraissent intéressants en terme de pertes hydriques et de reprise de la croissance, sans les effets secondaires redoutés avec l'utilisation prolongée des AINS ^[13]. Le Celecoxib qui appartient à la famille des sulfamides est formellement contre-indiqué pendant la grossesse tandis que le Rofecoxib est autorisé au 3 ^e trimestre. Aucune donnée actuelle n'est disponible quant à leur utilisation pendant la grossesse et chez le nouveau-né.

Le SBa reste une étiologie rare d'hydramnios qui se déclare volontiers au second trimestre. La ponction de LA et l'analyse biochimique avec dosage du chlore amniotique permet de débuter le traitement qui repose sur l'utilisation de l'indométhacine per os à la dose de 1 mg/kg/j. En association, la ponction évacuatrice de LA permet une amélioration temporaire de l'hydramnios qui se reconstitue rapidement. Elle est indiquée dans les cas de gêne maternelle avec dyspnée. A la naissance, l'enfant nécessite une prise en charge néonatale rapide.

Je remercie le Pr S. Guibaud, pour son aimable collaboration dans l'étude biochimique des liquides amniotiques (Secteur de Biochimie foetale du Laboratoire de biochimie et d'immunoanalyse des Hospices Civils de Lyon, Hôpital de la Croix-Rousse, 103, Grande-Rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon Cedex 04).

Je remercie le Dr D. Feldman, pour sa collaboration dans l'analyse génétique (Service de Biologie Moléculaire, Hôpital Trousseau AP. HP, 26, avenue du Dr Arnold-Netter, 75571 Paris cedex 12).