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Effet du rituximab sur la population B des patients atteints de pemphigus : profils phénotypique et cytokinique avant et après traitement - 25/11/17

Doi : 10.1016/j.annder.2017.09.217 
V. Hebert 1, , M. Petit 2, M. Maho-Vaillant 2, M.-L. Golinski 2, G. Riou 2, P. Joly 1, S. Calbo 2
1 Dermatologie, CHU de Rouen, France 
2 Inserm U1234, laboratoire d’immunologie, faculté de médecine de Rouen, France 

Auteur correspondant.

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Résumé

Introduction

Le pemphigus vulgaire (PV) est une maladie bulleuse auto-immune (MBAI) sévère pouvant engager le pronostic vital. Le PV est médié par des IgG contre la desmogléine (DSG) 1 ou 3, une protéine indispensable à la cohésion inter-kératinocytaire. Un essai thérapeutique (Ritux3) récent a montré l’efficacité de l’anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab (RTX) en traitement de 1re intention. Nous avons étudié les profils phénotypique et transcriptomique à l’échelle unicellulaire des lymphocytes B (LB) des patients ce cette étude avant (j0) et 36 mois après (M36) RTX afin de mieux comprendre les raisons de son efficacité à court et long termes.

Patients et méthodes

Nous disposions des prélèvements de 9 patients de l’essai Ritux3 et 4 donneurs sains, permettant une analyse phénotypique sur LB totaux puis un tri unicellulaire. Ensuite, une analyse transcriptomique par qPCR simultanée sur chaque LB trié a permis d’évaluer l’expression de 31 gènes d’intérêt.

Résultats

La cytométrie montre une augmentation de la fréquence des LB DSG+ et surtout des LB DSG+ commutés mémoires IgG+CD27+ chez les malades à j0 par rapport aux donneurs sains. La diminution de ces LB DSG+IgG+CD27+ après RTX est corrélée à la rémission clinique. La transcriptomie montre chez les patients une surexpression d’IL-1b, IL-12p35, BAFF-R et CD27 par les LB DSG+ par rapport aux LB DSG− à j0, qui se normalise à M36. De fait, ces gènes sont surexprimés par les LB DSG+ à j0 par rapport à M36, excepté pour BAFF-R. L’absence de différence d’expression de BAFF-R entre LB DSG+ et DSG− observée à M36 est en fait liée à une surexpression chez les LB DSG− entre j0 et M36 et non pas une diminution d’expression par les LB DSG+ entre j0 et M36. Nous retrouvons aussi une surexpression de l’IL6 chez les LB DSG− à M36 par rapport à J0.

Discussion

Cette étude montre que l’effet du RTX dans le pemphigus est lié à l’élimination des LB mémoires IgG+ spécifiques de la DSG. Des LB spécifiques de la DSG restent détectables après RTX lors de la reconstitution lymphocytaire, mais ces lymphocytes sont de phénotype naïf, non commuté (IgG−), exprimant moins les gènes pour les cytokines pro-inflammatoires IL-1 et IL-12p35. Le maintien de la rémission semble également faire intervenir la production de gènes au rôle régulateur par les LB non spécifiques de la DSG. Ainsi, l’IL-6 peut induire la production d’IL-1RA, récepteur antagoniste de l’IL-1 circulante. Le récepteur de BAFF (BAFF-R) surexprimé par les LB DSG− pourrait ainsi diminuer la fixation du ligand BAFF, cytokine indispensable à la survie des LB auto-réactifs, sur les récepteurs des LB DSG+ via un phénomène de compétition.

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Mots clés : Cytométrie, Pemphigus, Rituximab, Transcriptome


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Vol 144 - N° 12S

P. S153-S154 - décembre 2017 Retour au numéro
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