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Histone deacetylase 6 inhibitor ACY-1215 protects against experimental acute liver failure by regulating the TLR4-MAPK/NF-κB pathway - 31/12/17

Doi : 10.1016/j.biopha.2017.10.103 
Wen-bin Zhang a, Hai-yue Zhang a, Fang-zhou Jiao a, Lu-wen Wang a, Hong Zhang b, Zuo-jiong Gong a,
a Department of Infectious Diseases, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430060, China 
b Department of Pharmaceutical, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan, Hubei 430060, China 

Corresponding author at: Department of Infectious Diseases, Renmin Hospital of Wuhan University, 238 Jiefang Road, Wuchang, Wuhan, Hubei, 430060, China.Department of Infectious DiseasesRenmin Hospital of Wuhan UniversityWuhanHubei430060China

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Abstract

Histone deacetylase 6 (HDAC6) is considered a new target for anticancer, anti-inflammatory, and neurodegenerative treatment. ACY-1215 is a selective histone deacetylase 6 inhibitor, and it has been recognized as a potential anticancer and anti-inflammation drug. The aim of our study was to investigate whether ACY-1215 has protective effects on acute liver failure (ALF) in mice and explore its potential mechanism. Male C57/BL6 mice were divided into normal, model, and ACY-1215 groups. ACY-1215 (25mg/kg) and same amounts of saline were given to mice. After 2h, the ALF models were induced by lipopolysaccharide (LPS, 100μg/kg) combined with D-galactosamine (D-gal, 400mg/kg). All animals were killed after 24h. The expressions of HDAC6 were determined by western blotting and RT-PCR assay. The expression levels of inflammatory cytokines were detected by ELISA and RT-PCR. The protein expression of Toll-like receptor 4 (TLR4), mitogen-activated protein kinase (MAPK), and nuclear factor κB (NF-κB) species were determined by western blot. The mortality of mice with ALF induced by LPS and D-gal was significantly decreased by ACY-1215 pretreatment. Procedures to manage ALF caused adversely affected liver histology and function; this damage was repaired by pretreatment of ACY-1215. ACY-1215 treatment also attenuated the serum and messenger RNA levels of the proinflammatory cytokines. Pretreatment of ACY-1215 significantly decreased the protein expression of TLR4 and the activation of MAPK and NF-κB signalling pathways. ACY-1215 has potential therapeutic value in mice with ALF by directly inhibiting inflammatory response via regulation of the TLR4-MAPK/NF-kB pathway.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abbreviations : ALF, D-Gal, ELISA, GOT, GPT, HDAC6, HE, LPS, MAPK, NF-κB, RT-PCR, SPF, TLR4, TNF-α, IL-1

Keywords : ACY-1215, Histone deacetylase 6, Acute liver failure, Inflammation


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Vol 97

P. 818-824 - janvier 2018 Retour au numéro
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