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Mise au point et validation d’une méthode de micro-extraction liquide-liquide dispersée appliquée au dosage de 7 neuroleptiques. Comparaison avec une méthode d’extraction liquide-liquide conventionnelle et application - 25/02/18

Development and validation of a dispersive liquid-liquid micro-extraction for determination of 7 neuroleptics. Comparison with a conventional liquid-liquid extraction and application

Doi : 10.1016/j.toxac.2018.01.003 
Mohammed Riffi a, b, Nicolas Fabresse a, b, , Emuri Abe a, b, Adeline Knapp a, b, Isabelle Etting a, b, Jean-Claude Alvarez a, b, Islam Amine Larabi a, b
a Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie, CHU Raymond Poincaré, 92380 Garches France 
b Laboratoire MassSpecLab, Inserm U1173, université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 2, avenue de la Source de la Bièvre, 78180, Montigny-le-Bretonneux, France 

Auteur correspondant : Laboratoire de pharmacologie et de toxicologie, Inserm U-1173, université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, centre hospitalier universitaire Raymond-Poincaré, 104, boulevard Raymond-Poincaré, 92380 Garches, France.
Sous presse. Épreuves corrigées par l'auteur. Disponible en ligne depuis le dimanche 25 février 2018
Cet article a été publié dans un numéro de la revue, cliquez ici pour y accéder

Résumé

Objectif

L’objectif de cette étude a été de développer et valider une méthode de micro-extraction liquide-liquide dispersée (MELLD) en CL-SM/SM permettant de rechercher et quantifier 7 neuroleptiques dans le plasma et le sang total. Elle a ensuite été comparée à une méthode d’extraction liquide-liquide (ELL) conventionnelle, puis appliquée au suivi thérapeutique et pharmacologique (STP) de l’aripiprazole et au dosage de neuroleptiques post-mortem.

Méthode

La prise d’essai est de 200μL, les solvants d’extraction et de dispersion utilisés pour la MELLD étaient respectivement le chloroforme et le méthanol. L’ELL est réalisée avec un mélange acétate d’éthyle : dichlorométhane : heptane (40 : 22 : 38). Les molécules incluses dans la validation sont l’aripiprazole, le flupentixol, l’halopéridol, le penfluridol, la pipampérone, la trifluopérazine et le zuclopenthixol.

Résultats

La MELLD présente un rendement d’extraction inférieur à celui observé en ELL, 15,8 % à 23,9 % vs 60,6 % à 107,7 %, respectivement. Cependant, l’effet matrice était moins important pour la MELLD comparativement à l’ELL, −24,1 % à 7,5 % vs −59,3 % à −39,7 %, respectivement. La linéarité a été validée sur une gamme allant de 1 à 1000ng/mL. La comparaison des deux méthodes a mis en évidence une excellente corrélation (r2>0,98). Trente-cinq dosages ont été réalisés dans le cadre du STP de l’aripiprazole, la médiane des concentrations plasmatiques était de 148ng/mL avec un intervalle interquartile allant de 64 à 260ng/mL.

Conclusion

Nous avons développé et validé une méthode de MELLD sensible et robuste, utilisant un faible volume de solvant et permettant la recherche et la quantification de 7 neuroleptiques dans le plasma et le sang total. Celle-ci a été appliquée avec succès au STP de l’aripiprazole et à l’analyse de prélèvements post-mortem.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Summary

Objectives

The aim of this study was to develop and validate a LC-MS/MS method devoted to neuroleptics identification and quantification in plasma and blood samples using dispersive liquid-liquid micro-extraction (DLLME). The method was then compared to a conventional liquid-liquid extraction (LLE) and applied to aripiprazole therapeutic drug monitoring (TDM) and to post-mortem samples.

Methods

Sample volume was 200μL, DLLME was carried out with dichloromethane and methanol, the extractant and the disperser solvents, respectively. LLE was performed using ethyl acetate: dichloromethane: heptane (40:22:38). Neuroleptics included were aripiprazole, flupentixol, haloperidol, pipamperone, trifluoroperazine and zuclopenthixol. Both methods were validated according to EMA guidelines.

Results

Extraction recovery with LLE was greater than DLLME: from 60.6 to 107.7% and from 15.8 to 23.9%, respectively. However, matrix effect was higher with LLE than DLLME: from −59.3 to 39.7% and from −24.1 to 7.5%, respectively. Limit of quantification was equivalent with both methods: 1ng/mL, linearity was validated from 1 to 1000ng/mL. External quality control analysis for flupentixol, haloperidol and aripiprazole exhibited a bias lesser than 12%. Aripiprazole plasma concentrations presented a median at 148ng/mL (n=35; interquartile range: 64–260ng/mL).

Conclusion

We developed and validated a sensitive and robust method using a small volume of solvent and allowing the identification and quantification of 7 neuroleptics in plasma and blood samples. The method was successfully applied to aripiprazole TDM and post-mortem samples.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Neuroleptiques, Suivi thérapeutique et pharmacologique, Micro-extraction

Keywords : Neuroleptics, Therapeutic drug monitoring, Micro-extraction


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