L’anomalie anatomopathologique principale de la maladie de Parkinson (MP) et des synucléinopathies comme l’atrophie multisystématisée (AMS) est l’accumulation d’agrégats d’alpha-synucléine. L’alpha-synucléine est une protéine intracellulaire de petite taille qui existe dans plusieurs conformations, dont la forme physiologique prédominante est celle d’un monomère non replié. Plusieurs facteurs sont connus pour induire la formation de dimères et d’oligomères, puis d’agrégats de taille de plus en plus grande, pour finalement aboutir à des fibrilles insolubles qui sont la composante principale des corps de Lewy dans la MP et des inclusions cytoplasmiques gliales dans l’AMS. Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant la synthèse, la clairance, l’agrégation et la propagation de l’alpha-synucléine ont démontré des effets bénéfiques dans des modèles précliniques de la MP et l’AMS. L’immunothérapie active avec les affitopes PD01A et PD03A, l’immunothérapie passive avec le PRX002 et le BIIB054, ainsi que le NPT200-11, une molécule de petite taille empêchant la formation d’agrégats d’alpha-synucléine sont entrés en phase de développement clinique. Les premiers résultats des études de phase I ont été publiés sous forme de communiqué de presse ou de publication scientifique pour les affitopes PD01A et PD03A et le PRX002. Ces études n’ont pas identifié d’éléments remettant en question la sécurité et la tolérance des molécules testées. L’efficacité reste à prouver dans des études de phase II/III.

The accumulation of alpha-synuclein aggregates is the neuropathological hallmark feature of Parkinson's disease (PD) and other synucleinopathies such as multiple system atrophy (MSA). Alpha-synuclein is a small intracellular protein that exists in different conformations, the predominant physiological form being an unfolded monomer. Several factors are known to induce the formation of dimers and oligomers, followed by aggregates of growing size to finally form insoluble amyloid fibrils that are the main constituent of Lewy bodies in PD and glial cytoplasmic inclusions in MSA. Several strategies targeting the synthesis, clearance, aggregation or propagation of alpha-synuclein have shown beneficial effects in preclinical models of PD and MSA. Following these encouraging results, active immunization with affitopes PD01A and PD03A, passive immunization with PRX002 and BIIB054, as well as NPT200-11, a small molecule with anti-aggregating properties have entered clinical development. Results of phase I safety and tolerability clinical trials have been published as press releases or scientific publications for affitopes PD01A and PD03A as well as PRX002. These trials have concluded that the tested compounds were safe and well tolerated. The efficacy of these compounds and other strategies in development remains to be proven in larger phase II/III trials.