Modèle intégratif pour les cancers MSI et le syndrome de Lynch : classification de variants, calcul du risque de prédisposition et du risque tumoral - 07/05/18
pages | 2 |
Iconographies | 0 |
Vidéos | 0 |
Autres | 0 |
Résumé |
Introduction |
Un microsatellite est une séquence d’ADN composée de la répétition de un à six nucléotides. L’instabilité des microsatellites (MSI) se retrouve dans 15 % des cancers colorectaux (CRC), de l’estomac, de l’endomètre et plus rarement dans d’autres localisations (ovaires, voies excrétrices urinaires, intestin grêle, sein, poumon, prostate, etc.). Elle résulte de mutations délétères dans les gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN (« MisMatch Repair », MMR). Chez certains patients, ces mutations MMR sont héréditaires, les prédisposant à la survenue de cancers MSI de localisations très diverses et de manière précoce au cours de la vie (syndrome de Lynch). La détection de ce syndrome est fondamentale pour adapter la prise en charge des patients (conseil génétique, orientation thérapeutique). La première source d’information pour la détection de ce syndrome est l’histoire familiale de cancer, avec, en fonction de ceux qui sont disponibles, les résultats de tests réalisés sur l’ADN tumoral (test MSI, IHC pour étude de l’expression des protéines MMR) comme sur l’ADN germinal (recherche de mutations MMR constitutionnelles par séquençage).
Méthodes |
Avec l’augmentation des données biologiques et moléculaires, le développement d’un modèle prenant en compte simultanément l’ensemble de ces données de manière la plus exhaustive possible devient indispensable pour accompagner la démarche diagnostique et orienter la décision thérapeutique. Nous faisons l’hypothèse qu’un tel modèle permettrait de mieux préciser le risque de syndrome de Lynch chez les nombreux patients pour lesquels un diagnostic de certitude ne peut être posé à l’heure actuelle (difficulté d’identification de VUS – « Variants of Uncertain Significance » – sur les gènes MMR notamment). Pour répondre à ce défi, nous proposons un modèle mendélien intégratif basé sur :
– l’histoire familiale de cancer (colon, endomètre et autres) ;
– les données cliniques individuelles des membres de la famille (type de cancer, profil de l’ADN tumoral, IHC des protéines MMR) ;
– les données relatives au variant (séquençage de l’ADN constitutionnel, tests fonctionnels, tests in silico, bases de données).
Notre modèle est implémenté sous la forme d’un réseau bayésien combinant la génétique mendélienne et les durées de survie. Les incidences par localisation et sexe pour les non-porteurs sont celles de la population française (InVS, 2017), et les incidences relatives pour les porteurs sont celles du modèle MMRpro (Chen et al., 2006). L’inférence exacte (exploration exhaustive de l’ensemble des génotypes non observés) repose sur la version la plus récente de l’algorithme d’Elston-Stewart (Totir et al., 2009) et permet ainsi le calcul simultané des risques pour l’ensemble des individus de la famille.
Résultats |
Notre modèle intégratif calcule :
– la probabilité (Lynch ou non) associée aux VUS observés ;
– la probabilité individuelle de prédisposition ;
– le risque individuel tumoral par localisation (avec risque compétitif avec la mort).
Nous validons notre modèle et le comparons à MMRpro, PREM1,2,6 et MMRpredict sur un ensemble de familles de patients CRC-MSI pris en charge à l’hôpital Saint-Antoine.
Conclusion |
Les perspectives de ce travail incluent le calcul de risques plus complexes (risque familial, modèles multi-états, etc.), une estimation fine des incidences par gène et localisation, l’adaptation du modèle à d’autres syndromes (ex. sein/ovaire et BRCA).
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Modélisation mendélienne, Analyse de survie, algorithme d’Elston-Stewart, Algorithme somme-produit, Variant of Uncertain Significance (VUS)
Plan
Vol 66 - N° S3
P. S125-S126 - mai 2018 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
L’accès au texte intégral de cet article nécessite un abonnement.
Bienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
L’achat d’article à l’unité est indisponible à l’heure actuelle.
Déjà abonné à cette revue ?