La censure par intervalle d’une mesure survient généralement dans les études cliniques quand il faut dater un évènement mesuré seulement par occurrences périodiques. Ce problème est abondamment abordé par la littérature lorsqu’il s’agit de la variable d’intérêt à modéliser (De Gruttola and Lagakos, 1989). La littérature traite rarement en revanche la situation où cette mesure imparfaite concerne des covariables explicatives intervenant dans un modèle statistique. Cette situation s’est présentée lors de l’essai clinique Toxogest, évaluant parmi des femmes ayant acquis une toxoplasmose en cours de grossesse l’efficacité de deux stratégies de traitement prénatal pour prévenir la transmission verticale. En effet, la date d’infection de la femme enceinte est une mesure capitale, car elle sert à définir à la fois l’âge gestationnel à l’infection ainsi que le délai de mise place du traitement qui sont les facteurs de risques majeurs pour la transmission mère–enfant. Or, cette date d’infection est censurée par intervalle car on ne connaît que les dates des sérologies, négatives puis positives.

Les approches ad hoc telles que remplacer la mesure par une valeur fixe (souvent le milieu de l’intervalle) sont en général invalides. La littérature connue sur le sujet propose essentiellement de spécifier une distribution marginale paramétrique pour la covariable censurée et de l’estimer conjointement avec les paramètres du modèle d’intérêt. Pour l’essai Toxogest nous avons utilisé une approche similaire mais développée spécifiquement pour la toxoplasmose congénitale, qui consiste en une méthode de maximum de vraisemblance pondérée. Cette approche définit une probabilité pour chaque jour d’infection potentiel, puis intègre sur l’intervalle de censure les termes de la vraisemblance par jour, pondérés par cette probabilité. Ces probabilités d’infection ont été établies préalablement sur une cohorte de 415 femmes et sont fonction du statut de la sérologie IgG au moment de la première sérologie IgM positive et des délais entre sérologies. Les différentes approches seront comparées pour Toxogest et pour des simulations avec diverses distributions marginales.

Pour les données de Toxogest, on observe globalement des estimations proches entre l’approche spécifique par maximum de vraisemblance pondérée et la modélisation conjointe (pour laquelle il faut cependant valider la distribution marginale à spécifier et faire face à d’éventuels problèmes de convergence). Ainsi, pour l’association univariable de l’âge gestationnel avec le risque de toxoplasmose congénitale, on estime un OR par semaine de grossesse de 1,17 (IC95 % : 1,08–1,27) pour l’approche spécifique à la toxoplasmose congénitale, versus OR=1,19 (1,10–1,28) pour l’estimation conjointe en spécifiant une distribution marginale gaussienne ou OR=1,20 (1,09–1,32) en spécifiant une loi bêta. En revanche l’estimateur utilisant le milieu de l’intervalle comme date d’infection présente un OR substantiellement plus faible OR=1,12 (1,06–1,18) avec un intervalle de confiance plus précis du fait de l’absence de prise en compte de l’incertitude. A noter que l’estimation du paramètre de comparaison principale de l’essai pyriméthamine-sulfadiazine versus spiramycine, n’était pas modifiée.

Nos résultats montrent le réel intérêt d’utiliser des méthodes tenant compte au mieux de la censure par intervalle non seulement pour des variables d’intérêt mais aussi pour des covariables dépendantes.