Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont le traitement de première intention du trouble dépressif majeur, malgré leur efficacité retardée. Si l’action pharmacologique des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine a pour cible principale le système sérotoninergique, ce dernier est connecté anatomiquement à deux autres systèmes monoaminergiques : noradrénergique et dopaminergique. Ceux-ci projettent également dans les structures limbiques et participent à la modulation de l’humeur. Sans être exhaustive, cette revue présente les conséquences d’une administration unique ou chronique d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine sur la neurotransmission monoaminergique en s’attachant à présenter les régulations entre le système sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique. Si les conséquences d’une administration unique d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine sur la neurotransmission sérotoninergique sont modérées suite à l’activation des autorécepteurs 5-HT_1A et 5-HT_1B, il en est de même pour les neurotransmissions noradrénergique et dopaminergique. La neurotransmission noradrénergique n’est pas affectée alors que la neurotransmission dopaminergique est diminuée suite à l’activation des récepteurs 5-HT_2C et 5-HT₃. L’augmentation de la neurotransmission sérotoninergique après traitement chronique par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est possible grâce à la désensibilisation des autorécepteurs 5-HT_1A et 5-HT_1B. Cette augmentation est associée à une diminution de la transmission noradrénergique via l’activation des récepteurs 5-HT_2A. Au niveau dopaminergique, la libération de dopamine ne subit pas de variation importante, notamment due à la désensibilisation de récepteurs 5-HT_2A de l’aire tegmentale ventrale. Toutefois, la transmission dopaminergique est tout de même augmentée suite à la sensibilisation des récepteurs dopaminergiques D₂ post-synaptiques. Malgré l’efficacité avérée des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, seuls 30 % des patients seront en rémission à 3 mois, et un pourcentage significatif d’entre eux sera résistant au traitement et/ou développe des formes récurrentes. Des données issues de l’essai clinique STAR*D ont démontré une augmentation du nombre de répondeurs dès lors qu’une composante monoaminergique complémentaire a été mobilisée. Cette mobilisation complémentaire doit toutefois être envisagée avec précaution au regard des effets secondaires mais aussi des symptômes et historique cliniques propres à chaque patient. L’antidépresseur de demain aura donc pour objectif de mobiliser ces composantes, sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique. Cet antidépresseur, outre sa capacité à augmenter la transmission sérotoninergique, devrait présenter des propriétés antagonistes des récepteurs 5-HT_2A, 5-HT_2c, 5-HT₃ et agoniste du récepteur 5-HT_1A post-synaptique. De telles caractéristiques pharmacologiques lui conféreraient un potentiel effet antidépresseur mais limiteraient aussi ses effets indésirables.

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are the most prescribed antidepressant treatment for treat major depressive disorders. Despite their effectiveness, only 30% of SSRI-treated patients reach remission of depressive symptoms. SSRIs by inhibiting the serotonin transporter present some limits with residual symptoms. Increasing not only serotonin but also norepinephrine and dopamine levels in limbic areas seems to improve remission. Anatomical relationships across serotoninergic, dopaminergic and noradrenergic systems suggest tight reciprocal regulations among them. This review attempts to present, from acute to chronic administration the consequences of SSRI administration on monoaminergic neurotransmission. The serotonin neurons located in the raphe nucleus (RN) are connected to the locus coeruleus (locus coeruleus), the key structure of norepinephrine synthesis, through GABAergic-inhibiting interneurons. Activation of the 5-HT_2A receptors expressed on GABAergic interneurons following SERT-inhibition induces an increase in serotonin leading to inhibitory effect on NE release. Similarly, the serotonin neurons exert negative regulation on dopaminergic neurons from the ventral tegmental area (VTA) through a GABAergic interneuron. These interneurons express the 5-HT_2C and 5-HT₃ receptors inducing an inhibitory effect of 5-HT on DA release. Positive reciprocal connections are also observed through direct projections from the locus coeruleus to the RN and from the VTA to the RN through α₁ and D₂ receptors respectively, both stimulating the serotoninergic activity. Acute SSRI treatment induces only a slight increase in 5-HT levels in limbic areas due to the activation of presynaptic 5-HT_1A and 5-HT_1B autoreceptors counteracting the effects of the transporter blockade. No change in NE levels and a small decrease in the dopaminergic neurotransmission is also observed. These weak changes in monoamine in the limbic areas after acute SSRI treatment seems to be one of key point involved in the onset of action. Following desensitization of the 5-HT_1A and 5-HT_1B autoreceptors, chronic SSRI treatment induces a large increase in the 5-HT neurotransmission. Changes in 5-HT levels at the limbic areas results in a decrease in NE transmission and an increase in DA transmission through an increase in the post-synaptic D₂ receptors sensitivity and not from a change in DA levels, which is mainly due to a desensitization of the 5-HT_2A receptor. The observed decrease of NE neurotransmission could explain some limits of the SSRI therapy and the interest to activate NE system for producing more robust effects. On the other hand, the D₂ sensitization, especially in the nucleus accumbens, stimulates the motivation behavior as well as remission of anhedonia considering the major role of DA release in this structure. Finally, we need to take into account the key role of each monoaminergic neurotransmission to reach remission. Targeting only one system will limit the therapeutic effectiveness. Clinical evidences, including the STAR*D studies, confirmed this by an increase of the remission rate following the mobilization of several monoaminergic transmissions. However, these combinations cannot constitute first line of treatment considering the observed increase of side effects. Such an approach should be adapted to each patient in regard to its particular symptoms as well as clinical history. The next generation of antidepressant therapy will need to take into consideration the interconnections and the interrelation between the monoaminergic systems.