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Diffusion du dolutégravir dans le liquide cérébrospinal chez les personnes vivant avec le VIH - 29/05/18

Doi : 10.1016/j.medmal.2018.04.380 
T. Gelé 1, A. Barrail-Tran 1, V. Furlan 1, C. Pallier 2, P.-H. Becker 1, C. Goujard 1, A.-M. Taburet 1, J. Gasnault 1, A. Chéret 1
1 Hôpital Bicêtre, AP–HP, Le Kremlin-Bicêtre, France 
2 Hôpital Paul-Brousse, AP–HP, Villejuif, France 

Résumé

Introduction

La diffusion des antirétroviraux les plus récents au niveau du système nerveux central (SNC) n’est pas complétement caractérisée. L’objectif de cette étude est de caractériser la diffusion au niveau du liquide cérébrospinal (LCS) du dolutégravir (DTG), un inhibiteur d’intégrase fortement fixé aux protéines plasmatiques, ce qui peut limiter sa diffusion.

Matériels et méthodes

Des patients présentant une déficience du SNC lié au VIH et sous traitement antirétroviral (ART) incluant du DTG ont été inclus dans une étude observationnelle entre septembre 2015 et octobre 2016. Les prélèvements sanguins et de LCS ont été réalisés simultanément dans le cadre de soins de routine. L’ARN VIH dans le plasma et le LCS ont été quantifiés par PCR (Abbott Realtime®). Les fractions libre et liée du DTG ont été séparées par ultrafiltration (Centrifree®). Les concentrations de DTG dans le plasma et le LCS ont été mesurées par une technique validée par contrôles qualités (LC-MS/MS) avec une limite de quantification de 2ng/mL pour la forme totale dans le plasma (libre+liée aux protéines plasmatiques) et de 0,5ng/mL pour la forme libre dans le plasma et la forme totale dans le LCS. La barrière hémato-encéphalique (BHE) est dite altérée ou ouverte si le quotient albumine (QA), calculé comme le ratio de la concentration en albumine au niveau du LCS (mg/L) par celle au niveau plasmatique (g/L), est supérieur à 6,8 (âge<45 ans) ou à 10,2 (âge>45 ans). Toutes les données sont exprimées en médiane (min–max) sauf indication contraire.

Résultats

Treize patients (5 femmes) ont été inclus. L’âge était de 46 ans (39–56). Tous avaient au moins une déficience du SNC lié au VIH : encéphalite VIH (n=6), leucoencéphalite multifocale progressive (LEMP, n=4), toxoplasmose cérébrale (n=2) et une encéphalite herpétique associée à une LEMP (n=1). La durée du ART actuel était de 41jours (8–343) et le nombre de CD4 était de 258/μL (52–646). Le traitement co-administré avec le DTG (50mg une fois par jour [n=12] ou deux fois par jour [n=1]) était : abacavir (ABC)+lamivudine (3TC) (n=5), tenofovirDF (TDF)+emtricitabine (FTC)+darunavir/r (DRV/r) (n=4), ABC+3TC+DRV/r (n=2), ABC+3TC+maraviroc (MVC) (n=1) or TDF+FTC+DRV/r+MVC (n=1). L’ARN VIH plasmatique était<40 copies/mL chez 7 patients (54 %) et<3 log10 copies/mL chez les autres. Cinq patients avaient une charge virale détectable dans le LCS (2,8 ; 1,7–4,8 log10 copies/mL). Les concentrations de DTG total et libre au niveau plasmatique étaient de 1675ng/mL (137–5091) et de 9,2ng/mL (0,8–34,5) respectivement, soit une fraction libre de 0,66 % (0,44–0,94). Les concentrations de DTG au niveau du LCS étaient de 9,6ng/mL (3,6–22,8), soit une fraction LCS/plasma de 0,65 % (0,19–5,11). Le QA était de 5,3 (0,8–10,4) : 3 patients (encéphalite VIH, n=2 ; LEMP, n=1) avaient une BHE altérée associée à une plus importante diffusion du DTG au niveau du LCS (p=0,014).

Conclusion

Chez tous les patients, les concentrations de DTG au niveau du LCS étaient au-dessus de la concentration inhibitrice 50 % in vitro (0,2ng/mL). Ces résultats suggèrent que malgré une forte liaison aux protéines plasmatiques (>99 %), le DTG atteint des concentrations thérapeutiques au niveau du LCS.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

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Vol 48 - N° 4S

P. S152 - juin 2018 Retour au numéro
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  • Traitement antirétroviral de seconde ligne : prévalence et aspects épidémiocliniques, thérapeutiques et évolutifs en 2015 des patients vivant avec le VIH suivis en milieu rural
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  • Évolution des marqueurs rénaux sous dolutégravir ou l’association emtricitabine/ténofovir/elvitégravir/cobicistat et corrélation avec les concentrations plasmatiques d’antirétroviraux
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