De nombreux arguments expérimentaux suggèrent que le sepsis induit des altérations transcriptionnelles durables pouvant conduire à une immunosuppression post-infectieuse (ISPI), responsable de l’apparition d’infections secondaires associées à un taux de mortalité élevée. Nous avons ainsi émis l’hypothèse que des modifications épigénétiques induites au moment du sepsis pourraient contribuer à la physiopathologie de l’ISPI. Afin de tester cette hypothèse, nous avons étudié les effets de l’inhibition des histones déacétylases (HDACs) avec la trichostatine A (TSA) dans un modèle murin relevant d’ISPI.

Des souris C57BL/6 ont été traitées avec de la TSA (2mg/kg ip) ou du sérum physiologique (CTL) 30min avant l’induction du sepsis par ligature et ponction caecale (LPC). Les souris survivantes ont subi une instillation intra-trachéale de Pseudomonas aeruginosa (1,5×10⁶UFC) 8j après la LPC. La survie et la clairance bactérienne ont été évaluées. Les réponses cellulaires et l’apoptose ont été évaluées par cytométrie de flux 1 et 8j après la LPC. Nous avons également évalué l’effet de la TSA sur l’acétylation H3K9 dans les lymphocytes T.

Le traitement par TSA n’avait pas d’effet sur la survie à l’infection primaire, mais améliorait la survie et la clairance bactérienne dans le lavage bronchoalvéolaire après instillation trachéale de P. aeruginosa (p=0,009 et p=0,04, respectivement). D’autre part, nous avons observé que la TSA réduisait significativement l’apoptose des lymphocytes T induite par le sepsis 1 et 8j après la CLP (p=0,03 et 0,04, respectivement). La TSA diminuait également l’expression de PD1 et PDL-1 (rôle clé dans la régulation de l’activation des lymphocytes T et de la tolérance immunitaire) au niveau des lymphocytes T à J1 du sepsis (p=0,03). Enfin, alors que la TSA augmentait l’acétylation de H3K9 dans les lymphocytes T isolés à J1 de la LPC, elle semblait empêcher l’hyper-acétylation de H3K9 observée à J8 du sepsis.

La TSA a un impact sur le phénotype et la fonction des cellules T et de façon concomitante, sur l’acétylation H3K9. Ces éléments pourraient être impliqués dans l’augmentation de la survie observée avec le traitement par TSA dans notre modèle murin de pneumonie secondaire. Ces résultats suggèrent que des modifications épigénétiques sont induites au moment du sepsis et participant à l’apparition de l’ISPI.