La maladie de Fabry (OMIM #301500) est une maladie génétique rare (gène GLA, Xq22.1 300644) liée à un défaut enzymatique en alpha-galactosidase A lysosomale (aGal). Acroparesthesies, insuffisance rénale, cardiopathie hypertrophique et accidents vasculaires précoces caractérisent classiquement la maladie grèvant qualité et espérance de vie. Depuis les années 2000, l’individualisation de phénotypes cliniques « atypiques » chez les hommes, caractérisés par une activité enzymatique résiduelle non nulle et se résumant en une atteinte d’organe isolée – le plus souvent cardiaque – a modifié l’épidémiologie, devenant aujourd’hui majoritaire. Ces présentations intuitivement moins sévères n’ont pas fait l’objet d’étude spécifique et n’ont pas été dissociées des formes classiques lors des études thérapeutiques. Le but de notre étude était la définition de critères objectifs de classification des patients et la description des caractéristiques de la cohorte française FFABRY.

Les critères de classification étaient mis en évidence par clusterisation automatisée des patients après analyse en composantes principales (ACP) sur les données exhaustives puis validation en analyse de composantes multiples (ACM) en incluant l’ensemble des données cliniques et paracliniques objectives des hommes de la cohorte multicentrique FFABRY inclus entre décembre 2014 à mai 2017.

Cinquante-quatre hommes (âge médian 44,4 ans, Q1–Q3 : 32,8–52,0–ans) ont été inclus dans l’analyse. La durée médiane de suivi était de 5,5 ans (Q1–Q3 : 1,8–11,4 ans). Trois groupes homogènes de patients étaient mis en évidence : le premier caractérisé par l’absence de cornée verticillée, d’acroparesthésie, d’angiokératome, de transplantation rénale, d’AVC, la présence de cardiopathie hypertrophique, d’un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)>45mL/min/m² et de mutation faux-sens correspondait à la description du phénotypique non-classique. Le second – caractérisé par un âge jeune, un antécédent d’acroparesthésies, d’angiokératomes, d’un DFGe>45mL/min/m², sans cardiopathie ni transplantation rénale – et le troisième – caractérisé par un antécédent d’acroparesthésies, de cornée verticillée, d’insuffisance, de transplantation rénale et un âge supérieur – correspondaient tous les deux à la description du phénotype classique dont les atteintes d’organe étaient fonction de l’âge. L’absence conjointe d’antécédent d’acroparesthésies et de cornée verticillée permettaient l’identification de patient non classique avec une sensibilité de 82,3 % et une spécificité de 95 % (aire ROC 88,7 %).

Ainsi défini, on identifiait 29 patients classiques (âge médian 39,8 ans [Q1–Q3 : 29,5–46,3 ans]) et 25 patients non classiques (âge médian 51,8 ans [43,0–60,8]). Leurs âges médians au diagnostic étaient respectivement de 28,6 ans [20,0–40,3 ans] et 45,4 ans [32,7–55,8 ans]. Le phénotype non-classique était plus fréquemment associé à des mutations sensibles au migalastat (17/25 vs 6/24, p=0,004). Des angiokératomes étaient préférentiellement identifiés chez les patients classiques (79,3 % vs 33,3 %, p=0,0007). En excluant les 8 patients en insuffisance rénale terminale et transplantés, tous classiques, on estimait l’évolution du DFG à −2,4mL/min/m²/an (r²=0,66, p<0,0001) chez les classiques contre −1,7mL/min/m²/an (r²=0,61, p<0,0001) chez les non-classiques, prévoyant ainsi un DFG<60mL/min entre 38,7 et 55,8 ans chez les classiques contre 68,8 et 84,2 ans chez les non-classiques (p<0,01). La survenue d’une cardiopathie hypertrophique était plus précoce chez les patients classiques (médiane de survie sans CMH estimée à 31,9 vs 44,3 ans) possiblement liée à une surveillance précoce. À 60 ans, plus de 25 % des hommes avaient un dispositif automatique implantable sans différence entre les phénotypes. Bien que 4 des 5 patients fussent classés dans le phénotype classique, aucun facteur n’était significativement associé à la survenue d’AVC (âge au diagnostic, phénotype, cardiopathie hypertrophique, trouble du rythme, DFG, durée cumulée de traitement spécifique). D’autres atteintes n’étaient pas spécifiques du phénotype, ainsi 51,3 % et 61,2 % des patients se plaignaient respectivement d’acouphènes et d’hypoacousie et 29,2 % de vertiges vestibulaires. Aussi, indépendamment du phénotype, 44,7 % des patients présentaient des symptômes d’anxiété ou de dépression et 4/54 (7,4 %) avaient présenté un épisode suicidaire.

L’absence de cornée verticillée et d’acroparesthésie permettent une classification objective des patients non-classiques qui représentent aujourd’hui près de la moitié des patients avec un pronostic propre. Cette classification phénotypique est nécessaire à l’évaluation objective des traitements actuels.