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Squalene versus cholesterol: Which is the best nanocarrier for the delivery to cells of the anticancer drug gemcitabine? - 19/10/18

Squalène ou cholestérol : quel est le meilleur nanovecteur pour la délivrance de l'anticancéreux gemcitabine aux cellules ?

Doi : 10.1016/j.crci.2018.02.008 
Arnaud Peramo a, Simona Mura a, Semen O. Yesylevskyy b, Bruno Cardey c, Dunja Sobot a, Stephanie Denis a, Christophe Ramseyer c, Didier Desmaële a, Patrick Couvreur a,
a Institut Galien Paris-Sud, UMR 8612, CNRS, Université Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Faculté de pharmacie, 5, rue Jean-Baptiste-Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France 
b Department of Physics of Biological Systems, Institute of Physics of the National Academy of Sciences of Ukraine, Prospect Nauky 46, Kyiv 03680, Ukraine 
c Laboratoire Chrono Environnement UMR CNRS 6249, Université de Bourgogne Franche-Comté, 16, route de Gray, 25030 Besançon cedex, France 

Corresponding author.

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Abstract

It has been previously shown that the linkage of the anticancer drug gemcitabine (Gem) to the squalene (SQ), a natural lipid precursor of the cholesterol biosynthesis, allowed the resulting bioconjugates to spontaneously self-assemble as nanoparticles (NPs) with improved pharmacological activity. We show here that when the squalene moiety was replaced by the cholesterol and the conjugation performed through a carbamate linker, although rather stable nanoparticles were obtained, the in vitro anticancer activity in the human breast cancer cell line MDA-MB-231 was completely abolished. This was attributed to reduced enzymatic accessibility toward the carbamate linker, which may hamper the gemcitabine release. A lower propensity of incorporation into the plasma cell membrane, which was revealed by molecular simulations, may also play a role in lower activity of cholesterol derivative.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Il a été montré précédemment que le couplage chimique de la gemcitabine (Gem) (un anticancéreux majeur) au squalène (SQ) – un lipide naturel précurseur de la biosynthèse du cholestérol – permettait l'obtention de bioconjugués qui sont capables de s'auto-assembler sous forme de nanoparticules (NPs) en milieu aqueux. Celles-ci ont démontré une activité pharmacologique accrue par rapport à la gemcitabine libre. Dans la présente étude, nous avons observé que l'activité cytotoxique était abolie, sur la lignée tumorale MDA-MB-231, lorsque le groupement « squalène » était remplacé par un groupement « cholestérol » et couplé à la gemcitabine via une liaison carbamate. Cette perte d'activité antitumorale a été attribuée à la faible accessibilité enzymatique de la liaison carbamate, empêchant ainsi la libération de la gemcitabine. Une plus faible propension à l'incorporation dans la membrane plasmique, révélée par des simulations de dynamique moléculaire, pourrait également expliquer la diminution de l'activité du dérivé cholestérique.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Nanoparticles, Gemcitabine, Cholesterol, Squalene, Prodrug bioconjugates, Carbamate linker

Mots clés : Nanoparticules, Gemcitabine, Cholestérol, Squalène, Prodrogues, Liaison carbamate


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Vol 21 - N° 10

P. 974-986 - octobre 2018 Retour au numéro
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