Attempts to improve locoregional chemotherapy for the prevention of colonic cancer liver metastasis in the rat

Optimiser le traitement préventif loco-régional des métastases hépatiques d'origine colique chez le rat.

Des tests de cytotoxicité in vitro ont été réalisés pendant 30 mn sur des cellules DHD/PROb/K12 et HT 29 à confluence avec du 5-FU, de la Mitomycine C, de la Gemcitabine, du Melphalan, de la Doxorubicine, de la Pirarubicine et du Cisplatine. Des métastases hépatiques ont été induites chez le rat BDIX par injection intrasplénique de 12 x 106 cellules DHD/PROb/K12. La toxicité in vivo des médicaments sélectionnés a été évaluée. Nous avons comparé les effets d'une administration peropératoire par voie intraveineuse, intrapéritonéale et intra-portale des médicaments sur la survenue de métastases hépatiques.

Les concentrations hépatiques, l'effet du clampage des veines sus-hépatiques, et la répartition de la fluorescence par chromatographie en phase liquide à haute pression des anthracycliques administrées par voie intraveineuse, intrapéritonéale, intraportale, et combinés (intraportale et sus-hépatique) ont été étudiés.

Seule, la pirarubicine a été complètement cytotoxique sur les deux lignées cellulaires. Cette dernière n'a eu aucune toxicité hépatique. L'administration intraveineuse, intrapéritonéale et intraportale de la pirarubicine n'a eu aucun effet préventif sur la survenue de métastases hépatiques. Les concentrations intrahépatiques en pirarubicine obtenues après traitement par voie intraportale était 4,1 fois plus élevées que celles obtenues par voie intraveineuse (P = 0,013). Trois heures après le traitement, les concentrations résiduelles en pirarubicine étaient équivalentes pour les voies intrapéritonéales et intraportales et significativement supérieures à celles obtenues par voie intraveineuse (P = 0,074). Le clampage des veines sus-hépatiques permettait de doubler les concentrations intrahépatiques en pirarubicine administrée par voie portale (P = 0,048). Seule la voie d'administration combinée, intraportale et sus hépatique, permettait d'obtenir une fluorescence diffuse, intense et homogène de tout le foie.

L'administration per-opératoire par voie combinée, intraportale et sus-hépatique, a permis d'obtenir une diffusion hépatique homogène de la pirarubicine alors que son administration par voie intraveineuse, intra-péritonéale ou intra-portale isolée ne permettait pas de prévenir l'apparition de métastases hépatiques. D'autres médicaments pourront être testés en utilisant cette technique d'administration afin d'évaluer leur efficacité et leur toxicité.

To improve prophylactic local treatment of hepatic metastasis from colonic cancer cells in the rat.

The in vitro anticancer activity of 30 mn exposure to different drugs was first evaluated by dimethyl-thiazol-diphenyl-tetrazolium-bromide assay on confluent DHD/K12/PROb rat and HT29 human colonic cancer cells. Hepatic metastasis was induced by portal vein infusion of 12 x 10⁶ PROb colonic cancer cells in syngenic BDIX rats. Hepatic and general tolerance to epirubicin was studied. Rats were treated with epirubicin delivered by either intravenous (IV), intraperitoneal (IP) or intraportal (Ipo) administration to compare their antitumoral effects. Hepatic distribution of epirubicin was assessed by fluorescence microscopy after IV, IP, Ipo, and combined administration. High pressure liquid chromatography was used to measure hepatic concentrations of epirubicin.

Only pirarubicin was fully cytotoxic in vitro against the two types of tumor cells. No general or hepatic toxicity was observed. The preventive effect on hepatic metastasis was similar for IV, IP, and Ipo pirarubicin treatments. Hepatic pirarubicin concentrations obtained by Ipo administration were 4.1-fold higher than those obtained after IV administration (P = 0.013). Three hours after IP and Ipo administration, hepatic remnants of pirarubicin were similar and significantly higher that those obtained after IV administration (P = 0.074). Clamping the hepatic vein doubled hepatic pirarubicin concentrations after Ipo administration (P = 0.048). Combined hepatic and intraportal administration was necessary to achieve diffuse, intense and homogeneous fluorescence throughout the entire liver.

Homogeneous hepatic diffusion of pirarubicin was successfully achieved with combined hepatic vein and intraportal administration but systemic, intraperitoneal or intraportal administration had no preventive effect on hepatic metastasis. Other drugs could be tested using this approach to evaluate their efficacy and to-xicity.