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Targeting AMP-activated protein kinase as a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic disorders - 08/04/08

Doi : 10.1016/j.diabet.2007.10.004 

B. Viollet [1 et 2],

R. Mounier [1 et 2],

J. Leclerc [1 et 2],

A. Yazigi [3],

M. Foretz [1 et 2],

F. Andreelli [1, 2 et 3]

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Résumé

Résumé

De nombreuses études réalisées chez l'homme et les rongeurs ont récemment permis d'identifier l'AMPK (AMP-activated protein kinase) comme un senseur métabolique incontournable permettant l'ajustement précis des besoins et disponibilités énergétiques cellulaires et systémiques. Il a été suggéré que l'AMPK pourrait être impliquée dans la genèse des défauts métaboliques qui aboutissent au développement du syndrome métabolique. L'AMPK est un complexe hétérotrimérique constitué d'une sous-unité catalytique α et de deux sous-unités régulatrices β et γ. L'AMPK est activée par une augmentation du taux intracellulaire en AMP et d'une diminution concomittante des niveaux d'ATP. La liaison de l'AMP à la sous-unité γ active le système en favorisant la phosphorylation de la sous-unité α par les kinases LKB1 et CaMKKβ (calmodulin-dependent protein kinase kinase). Lorsqu'elle est activée, l'AMPK contrôle la balance énergétique en augmentant les réactions métaboliques génératrices d'ATP (comme l'oxydation des acides gras et la glycolyse) et en inhibant les voies anaboliques consommatrices d'ATP (comme la lipogenèse), par des effets à court terme en régulant l'activité des enzymes impliquées dans ces voies métaboliques et à long terme en modulant l'expression de gènes. L'AMPK agit aussi bien au niveau cellulaire que systémique en relayant les effets des adipokines, leptine et adiponectine. L'AMPK est fortement activée en réponse à la contraction musculaire et à l'ischémie cardiaque intervenant dans le contrôle du transport du glucose et de l'oxydation des acides gras. Au niveau hépatique, l'activation de l'AMPK provoque une augmentation de l'oxydation des acides gras et une inhibition de la production de glucose. Il est important de noter que l'AMPK est la cible d'antidiabétiques oraux déjà commercialisés, metformine et thiazolidinediones. Ainsi, par ses multiples actions tissulaires sur le métabolisme énergétique, l'AMPK apparaît comme une cible thérapeutique de choix pour la prise en charge des maladies métaboliques.

Abstract

Abstract

In the light of recent studies in humans and rodents, AMP-activated protein kinase (AMPK), a phylogenetically conserved serine/threonine protein kinase, has been described as an integrator of regulatory signals monitoring systemic and cellular energy status. AMP-activated protein kinase (AMPK) has been proposed to function as a 'fuel gauge' to monitor cellular energy status in response to nutritional environmental variations. Recently, it has been proposed that AMPK could provide a link in metabolic defects underlying progression to the metabolic syndrome. AMPK is a heterotrimeric enzyme complex consisting of a catalytic subunit α and two regulatory subunits β and γ. AMPK is activated by rising AMP and falling ATP. AMP activates the system by binding to the γ subunit that triggers phosphorylation of the catalytic α subunit by the upstream kinases LKB1 and CaMKKβ (calmodulin-dependent protein kinase kinase). AMPK system is a regulator of energy balance that, once activated by low energy status, switches on ATP-producing catabolic pathways (such as fatty acid oxidation and glycolysis), and switches off ATP-consuming anabolic pathways (such as lipogenesis), both by short-term effect on phosphorylation of regulatory proteins and by long-term effect on gene expression. As well as acting at the level of the individual cell, the system also regulates food intake and energy expenditure at the whole body level, in particular by mediating the effects of insulin sensitizing adipokines leptin and adiponectin. AMPK is robustly activated during skeletal muscle contraction and myocardial ischaemia playing a role in glucose transport and fatty acid oxidation. In liver, activation of AMPK results in enhanced fatty acid oxidation as well as decreased glucose production. Moreover, the AMPK system is one of the probable targets for the anti-diabetic drugs biguanides and thiazolidinediones. Thus, the relationship between AMPK activation and beneficial metabolic effects provide the rationale for the development of new therapeutic strategies in metabolic disorders.


Mots clés : AMPK , Métabolisme énergétique , Stratégie thérapeutique , Maladies métaboliques , Diabète de type 2 , Revue

Keywords: AMPK , Energy metabolism , Type 2 diabetes , Review


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Vol 33 - N° 6

P. 395-402 - décembre 2007 Retour au numéro
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  • A review of the metabolic syndrome
  • B. Balkau, P. Valensi, E. Eschwège, G. Slama

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