L’administration de glucocorticoïdes en période périnatale est très largement répandue dans la prise en charge des prématurés. En 1972, Liggins et Howie publiait la première étude montrant le bénéfice d’une administration anténatale de glucocorticoïdes chez les femmes présentant une menace d’accouchement prématuré ^[1]. Cette découverte fut confirmée par de nombreux essais randomisés démontrant la réduction de la mortalité néonatale, de l’incidence de la maladie des membranes hyalines (MMH) et des hémorragies intraventriculaires sur les prématurés ^[2], ^[3], ^[4], ^[5]. La méta-analyse de ces études a conduit le National Institute of Health à recommander l’administration prénatale de glucocorticoïdes en routine, entre 24 et 34 semaines de gestation en cas de menace d’accouchement prématuré ^[3].

La première étude analysant l’impact d’un traitement post-natal par glucocorticoïdes chez l’enfant prématuré a été publiée en 1956 et évaluait l’effet de ce traitement sur l’incidence de la MMH chez les nouveau-nés nés de mère diabétique ^[6]. La première étude contrôlée a été rapportée par Baden en 1972 ^[7] et comparait l’hydrocortisone contre un placebo administrée avant 12 heures de vie chez des prématurés présentant une MMH. Ce protocole ne montrait alors aucun bénéfice respiratoire. Dans les années 1980 et 1990, de nombreuses études contrôlées ont montré que l’administration post-natale de dexaméthasone était associée à une diminution de la durée d’oxygénodépendance et de la ventilation mécanique, favorisant ainsi une large utilisation de ce traitement dans les unités de soins intensifs en néonatologie. La plupart des études contrôlées avaient pour principal critère de jugement l’incidence et la sévérité de la dysplasie broncho-pulmonaire chez des enfants prématurés sans évaluation précise de l’évolution à long terme des cohortes d’enfants traités ^[8], ^[9], ^[10], ^[11]. Plus récemment, l’innocuité d’une administration post-natale de dexaméthasone fut remise en cause en raison de l’observation de nombreux effets secondaires impliquant notamment le système nerveux central. Cette revue de la littérature examine le rapport risques/bénéfices de l’administration post-natale de glucocorticoïdes chez les enfants prématurés.

Malgré l’amélioration de la prise en charge périnatale de la menace d’accouchement prématuré, et la diminution de la mortalité néonatale chez les enfants les plus immatures, la morbidité neurologique et respiratoire liée à la grande prématurité reste élevée. Dans une large cohorte prospective d’enfants nés avant 32 semaines d’aménorrhée, 27 % des enfants ont présenté une hémorragie intraventriculaire, dont 7 % de grades sévères (III-IV), 21 % ont présenté des lésions de la substance blanche, dont 5 % de lésions de leucomalacies périventriculaires cavitaires, et 9,3 % des enfants ont développé une infirmité motrice cérébrale à l’âge de 2 ans ^[12]. La dysplasie bronchopulmonaire, ou maladie pulmonaire chronique (MPC) selon une terminologie plus récente, est retrouvée à 28 jours de vie chez plus de 70 % des enfants nés avant 28 semaines d’aménorrhée. Dans deux études menées en Amérique du Nord dans les années 90, 23 à 26 % des enfants de moins de 1 500 g de poids de naissance présentaient une maladie pulmonaire chronique à l’âge corrigé de 36 semaines d’aménorrhée ^[13], ^[14]. Selon l’hypothèse de Jobe et Ikegami ^[15], la maladie pulmonaire chronique pourrait être rapportée à une inflammation de la membrane alvéolo-capillaire, résultat des circonstances de naissance (chorioamniotite, rupture des membranes), de la ventilation mécanique et de l’oxygénothérapie, des infections nosocomiales et surinfections pulmonaires à Mycoplasme et Ureaplasma. L’administration post-natale de dexaméthasone a été préconisée afin de prévenir cette inflammation pulmonaire chronique, et donc de prévenir ou de traiter la MPC. D’autre part, il a été démontré que ce traitement post-natal par dexaméthasone avait une bonne efficacité sur les troubles hémodynamiques initiaux chez les enfants grands prématurés ^[16]. Des résultats similaires ont été obtenus avec l’hydrocortisone en cas d’échec des amines vasopressives ^[17]. Ces résultats ont pour base physiopathologique l’observation d’une sécrétion insuffisante de glucocorticoïdes en réponse au stress post-natal chez le grand prématuré ^[18].

Actuellement, trois types de cure de corticoïdes sont préconisées : 1/ un traitement très précoce durant les 96 premières heures de vie suivi d’une diminution rapide, 2/ un traitement modérément précoce entre le 7^e et le 14^e jour de vie, 3/ un traitement tardif après la 3^e semaine de vie, généralement utilisé chez les enfants présentant une assistance ventilatoire persistante en raison d’une MPC sévère.

Selon les méta-analyses de la Cochrane database, le rapport risques/bénéfices du traitement post-natal par glucocorticoïdes est représenté dans les figures 1et 2 en fonction de type de cure considéré. Halliday et al. ^[19], ^[20], ^[21] ont mené une analyse systématique de tous les essais randomisés testant la dexaméthasone administrée en post-natal chez le prématuré à risque de développer une MPC. Dans sa version la plus récente, 37 études divisées en 3 catégories selon le type de cure utilisée ont été considérées. La séparation entre ces trois protocoles permet d’analyser l’impact de la corticothérapie post-natale en fonction du stade de développement (notamment cérébral) du prématuré ; cependant, elle ne résout pas le problème d’une superposition des protocoles en raison de leur durée variable. De plus, une partie des groupes placebo est « contaminée » par l’administration hors protocole de corticoïdes après la fin de la période d’étude, limitant la validité des études de suivi ultérieures.

Quel que soit le type de cure utilisé, la dexaméthasone post-natale réduit les besoins de ventilation mécanique à 28 jours de vie et à 36 semaines d’aménorrhée d’âge corrigé. Une réduction significative du recours à l’administration tardive de stéroïdes est également observée dans les trois protocoles. Néanmoins, les cures précoces ou modérément précoces ne s’accompagnent pas d’une réduction de l’oxygénodépendance à terme et aucun des schémas thérapeutiques ne n’est associé à une réduction de la mortalité néonatale ^[19], ^[20], ^[21].

Les bénéfices respiratoires documentés dans ces études doivent être analysés en fonction des effets secondaires observés lors du traitement post-natal par glucocorticoïdes. L’hyperglycémie et l’hypertension artérielle en sont des complications relativement banales et traitables. Plus sévères sont les complications intestinales incluant hématémèse et perforation digestive en l’absence d’entérocolite ulcéro-nécrosante ^[22]. Mais l’effet secondaire le plus préoccupant observé essentiellement au décours d’une cure précoce de glucocorticoïdes post-natale est l’augmentation de l’incidence de troubles du développement psychomoteur ^[23], ^[24], ^[25], ^[26], ^[27], ^[28]. De nombreuses études ont montré une augmentation de l’incidence des lésions de la substance blanche et de l’infirmité motrice cérébrale en cas d’administration précoce de dexaméthasone chez le nouveau-né prématuré. Un suivi d’une cohorte d’enfants traités précocement pendant 4 semaines par dexaméthasone montre une réduction de la taille, du périmètre crânien, des performances motrices et du quotient de développement à l’âge scolaire ^[29]. Une étude considérant le comportement et la mobilité spontanée montrait une réduction de la motricité et un changement dans l’amplitude et la rapidité des mouvements chez les enfants traités, anomalie corrélée avec la sévérité des lésions cérébrales et la survenue ultérieure d’infirmité motrice cérébrale ^[30].

Les lésions de leucomalacie périventriculaire cavitaire aboutissant dans 70 à 90 % des cas à une infirmité motrice cérébrale chez les enfants survivants à une naissance prématurée, s’observent dans 5 à 15 % des prématurés de moins de 32 semaines d’aménorrhée ^[31]. L’imagerie cérébrale à terme des enfants grands prématurés montre que les lésions de leucomalacie périventriculaire sont associées à une diminution du volume cortical, de la surface cérébrale et de la gyration ^[32], ^[33]. Ces données démontrent que les lésions de la substance blanche sont associées à des anomalies du développement du cortex selon deux mécanismes possibles :

• les facteurs lésionnels responsables de leucomalacie périventriculaire ont un impact direct, mais non radiologiquement décelable sur la substance grise ;
• les lésions de la substance blanche périventriculaire ont un impact secondaire sur la différentiation neuronale et la croissance dendritique.

En utilisant les techniques d’IRM volumétrique, Murphy et al. ont quantifié à l’âge théorique du terme l’influence d’une administration parentérale post-natale de dexaméthasone sur la croissance cérébrale et le développement cortical chez les enfants ne présentant pas de lésion de la substance blanche ou d’hémorragie intraventriculaire ^[34]. Il montra que l’administration de glucocorticoïdes induit une diminution de la croissance cérébrale touchant à la fois le cortex et les noyaux gris centraux. De même, considérant l’administration prénatale de glucocorticoïdes, il a été démontré une diminution de la surface cérébrale et une diminution de l’index de circonvolution (WCCI) chez les enfants de mère traitées ^[35].

La séquence d’évènements (neurogenèse, migration neuronale, différentiation) entre les espèces animales utilisées en laboratoire et l’homme est très similaire, même si la superposition des différents processus de mise en place des systèmes de neurotransmission est différente. Chez l’homme, en dehors du cervelet et du gyrus denté, la division neuronale est terminée avant la 18^e semaine post-conceptionnelle et la migration neuronale avant la 28^e semaine post-conceptionnelle. La division cellulaire au cours de la période de grande prématurité concerne essentiellement la glie et notamment les cellules oligodendrocytaires et astrocytaires. La figure 3 représente les grandes étapes du développement cérébral survenant au cours de la grande prématurité et de la période de traitement par corticothérapie post-natale. Chez le rat, le 7^e jour post-natal correspond ainsi grossièrement au terme théorique de la grossesse humaine et les ratons nouveau-nés entre 1 et 3 jours de vie correspondent à un âge gestationnel autour de 24 à 26 semaines d’aménorrhée ^[36].

La leucomalacie périventriculaire apparaît comme un résultat de la combinaison de différents évènements.

L’analyse des facteurs de risque de leucomalacie périventriculaire a démontré le rôle prépondérant des cytokines dans l’apparition des lésions de la substance blanche ^[37], ^[38]. Ainsi, la production de cytokine a été corrélée avec une rupture prolongée des membranes et une chorioamniotite, deux des principaux facteurs de risque de lésion de la substance blanche périventriculaire ^[39]. De plus, dans une étude épidémiologique de grande ampleur, Nelson et collaborateurs ont rapporté une étroite association entre les cytokines circulantes, quelques jours après la naissance, et l’augmentation du risque d’infirmité motrice cérébrale chez les enfants à terme ^[40].

Des perturbations de la myélinisation associées aux lésions de leucomalacie périventriculaire suggèrent une atteinte des oligodendrocytes immatures, une des populations cellulaires prépondérante dans la substance blanche immature. Il a été ainsi démontré une vulnérabilité dépendante de la maturation des oligodendrocytes au stress oxydatif et au monoxyde d’azote ^[41], ^[42].

Une atteinte d’origine iatrogène liée à la prise en charge des grands prématurés ^[26].

Il existe de multiples arguments expérimentaux démontrant que les stéroïdes peuvent perturber la maturation cérébrale lorsqu’ils sont administrés au cours du développement. Les différents facteurs de risque impliqués dans la genèse des lésions de leucomalacie périventriculaire au cours du développement, peuvent eux aussi être modifiés par l’administration de glucocorticoïdes.

Chez l’animal, les principaux effets secondaires de la dexaméthasone au cours du développement sont les suivants

• une diminution de la survie après administration prénatale de dexaméthasone chez des ratons de 1 jour subissant une hypoxie (FiO₂ 5 %) durant la période néonatale ^[43] ;
• l’exacerbation des lésions neuronales et astrogliales induites par une hypoxie ou une hypoglycémie observées sur des explants de cellules hippocampales exposées à la corticostérone ^[44] ;
• la diminution du nombre de motoneurones survivants après une section nerveuse ^[45] ;
• une augmentation des lésions ischémiques cérébrales après clampage de la carotide ^[46].

Cependant, l’administration de dexaméthasone a également été associée à des effets protecteurs

• une diminution des lésions cérébrales lorsque la dexaméthasone est administrée avant une occlusion unilatérale de la carotide chez le rat âgé de 7 jours de vie ^[47] ;
• une prévention des lésions cellulaires observées après pré- et post-traitement par dexaméthasone de neurones fœtaux provenant des noyaux gris centraux soumis à une déprivation en oxygène et glucose ^[48] ;
• un effet neuroprotecteur de la bêtaméthasone ou de la dexaméthasone après l’administration d’une excitotoxine ^[49].

De nombreux mécanismes pourraient être impliqués dans la toxicité de la dexaméthasone

• une inhibition des facteurs de croissance et une augmentation de l’apoptose, suggérées bien que les mécanismes par lesquels les stéroïdes interfèrent avec le développement cérébral restent actuellement mal compris ^[50] ;
• l’influence de la dexaméthasone sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique en période périnatale chez l’agneau ^[51] ;
• l’altération de la myélinisation par les stéroïdes administrés au cours du développement, phénomène potentiellement responsable de perturbations du développement à long terme ^[52]. Il a été ainsi montré qu’une dose unique de dexaméthasone administrée chez les ratons entre le 4^e et le 7^e jour post-natal était associée à des perturbations du développement neurologique, une diminution du cervelet, une altération de l’orientation spatiale et de la coordination motrice ^[53] ;
• le relargage d’acides aminés excitateurs en réponse à une hypoxie-ischémie ou une inflammation aboutit à une mort neuronale par l’interaction du récepteur au glutamate de type NMDA ^[53]. L’administration pré ou post-natale de glucocorticoïdes altère les propriétés du récepteur NMDA : chez la brebis, la dexaméthasone diminue significativement de 20 % l’affinité de ce récepteur pour son inhibiteur spécifique, le MK801, chez les animaux nouveau-nés, alors qu’elle n’a aucun effet chez le fœtus ou chez l’adulte. Ces données suggèrent que la dexaméthasone pourrait moduler les conséquences d’un stress excito-toxique au cours du développement. De plus, la survenue de lésions de la substance blanche humaine obéit à la fenêtre de vulnérabilité observée dans des modèles murins de leucomalacie ^[55] et coïncide avec l’expression transitoire du récepteur NMDA à la surface de la microglie présente dans la substance blanche immature ^[56] ;
• indépendamment de la molécule active, il ne peut être exclu que les sulfites présents dans l’excipient de la dexaméthasone puisse reproduire in vivo l’effet neurotoxique qu’on leur connaît in vitro ^[57]. La toxicité des sulfites, démontrée à des concentrations nettement supra-physiologiques, est potentialisée par les radicaux libres de l’oxygène et du NO (comme le peroxynitrite) produits en cas de processus inflammatoire ou d’accident hypoxo-ischémique. Cette hypothèse ne remettrait ainsi pas en cause les propriétés neuroprotectrices de la molécule de glucocorticoïde en elle-même en période périnatale. L’hypothèse de la toxicité des sulfites a été évoquée en raison de l’effet contradictoire de l’administration anténatale de bêtaméthasone et de dexaméthasone sur l’incidence de la leucomalacie périventriculaire ^[58]. En période post-natale, la dexaméthasone est le stéroïde le plus largement utilisé pour prévenir la MPC dans les essais contrôlés, rendant ainsi impossible la comparaison avec d’autres formes de stéroïdes. Les sulfites pourraient exacerber une atteinte excitotoxique et pourraient jouer un rôle potentiellement délétère chez l’homme. Une étude récente conforte cette hypothèse en démontrant que la combinaison de dexaméthasone et de sulfites était toxique à la fois in vitro sur des cultures neuronales et in vivo sur l’apoptose spontanée de la plaque corticale et des noyaux gris centraux ^[59].

Les glucocorticoïdes sont capables d’interférer avec les processus de maturation neuronale, comme le démontrent quelques études expérimentales. Schwab et al. ont montré que la bétaméthasone réduisait la concentration en MAPs (microtubules associated proteins) ^[60]. Cette réduction de l’expression des MAPs était associée à une diminution significative du flux sanguin cérébral régional dans le cortex frontal, les noyaux caudés et le putamen, en l’absence de toute lésion histologique détectable.

Dans un modèle murin de doses décroissantes de dexaméthasone administrées en période néonatale, les animaux traitées présentaient un retard de développement neurologique au 7^e et 14^e jours post-natals. Plus tard, à la fin du premier mois de vie (correspondant à la pré-adolescence humaine), les animaux traités par dexaméthasone présentaient des troubles du comportement avec une diminution de leur activité, une mauvaise adaptation à l’environnement et un défaut d’apprentissage des tâches ^[61]. Dans un second modèle murin d’administration néonatale de dexaméthasone, une altération de la maturation GABAergique des neurones dans le cortex cérébral a été montrée ^[62]. Ces données sont cohérentes avec une autre étude montrant une altération complexe des niveaux de transcription des gènes GAD 65 et GAD 67 dans l’hippocampe ^[63]. Ainsi, les altérations de la maturation neuronale observées en cas d’administration post-natale de glucocorticoïdes pourraient être corrélées aux effets secondaires à long terme sur le développement neuropsychique observé chez l’homme.

Deux autres molécules de glucocorticoïdes ont été récemment évaluées comme alternative des glucocorticoïdes fluorés comma la dexaméthasone. Watterberg et al. ont conduit à un essai randomisé, en double aveugle, testant l’hydrocortisone dans la prévention de la maladie pulmonaire chronique chez le très grand prématuré. Une étude pilote avait préalablement démontré un effet significativement protecteur de l’administration d’hydrocortisone durant les dix premiers jours de vie ^[64]. Un essai randomisé à plus large échelle ne confirme cet effet protecteur que dans le sous-groupe d’enfants nés très prématurément dans un contexte inflammatoire de chorioamniotite ^[65]. Cet essai a dû être interrompu en raison de perforations digestives survenant notamment en cas d’association à un traitement prophylactique par Indocid de la persistance du canal artériel. Bien que l’évolution neurologique à deux ans des enfants traités ne soit pas encore publiée, il a été rapporté qu’un traitement post-natal par hydrocortisone ne s’associait ni à une réduction du périmètre crânien à terme ni à une réduction des volumes cérébraux en IRM comme précédemment décrits avec l’administration de dexaméthasone ^[65].

La méthylprednisolone a été testée chez le très grand prématuré à risque de dysplasie broncho-pulmonaire dans une étude historique comparant une cohorte préalablement traitée par dexaméthasone. Ce glucocorticoïde montrait une efficacité respiratoire similaire à la dexaméthasone et présentait moins d’effets secondaires, notamment en terme d’incidence de leucomalacie périventriculaire et de retard de croissance post-natal ^[67]. Cependant, les données préliminaires doivent être contrôlées par un essai randomisé, afin notamment de confirmer l’innocuité neurologique de ce type de corticoïde.

Pour conclure, alors que l’utilisation de glucocorticoïdes en période prénatale ne doit pas être remise en cause, l’utilisation précoce de dexaméthasone chez le grand prématuré en période post-natale est fortement déconseillée. L’administration de doses substitutives d’hydrocortisone pendant les 48 premières heures de vie peut être appropriée comme première ligne thérapeutique en cas de troubles hémodynamiques chez les très grands prématurés. La bêtaméthasone administrée par voie générale est un traitement actuellement non évalué et ne peut être recommandé qu’en cas de pathologie pulmonaire chronique sévère chez les enfants ventilés ou particulièrement instables. Les glucocorticoïdes inhalés, administrés durant une à quatre semaines, semblent dépourvus d’effet secondaire, notamment neurologique, et semblent favoriser l’extubation d’enfants dépendants d’une ventilation mécanique. Il n’existe pas de conclusion claire sur le traitement par aérosols de glucocorticoïdes chez les enfants non ventilés ^[68]. L’expérience du traitement par dexaméthasone en post-natal doit nous rappeler le principe de précaution selon lequel tout traitement pouvant interférer avec le développement neurologique chez le prématuré devrait être rigoureusement évalué grâce à des études contrôlées incluant un suivi des cohortes à long terme. La potentielle toxicité des sulfites contenus dans la dexaméthasone nous impose également la prudence quant à l’utilisation en période périnatale de médicaments contenant ce même excipient.