Stratégie TDAE appliquée à la synthèse de candidats–médicaments

Les recherches, développées par le laboratoire de chimie organique pharmaceutique (LCOP) de la faculté de pharmacie, UMR–CNRS 6517, sont centrées sur la synthèse de molécules originales d’intérêt thérapeutique via des réactions par transfert monoélectronique. Le tétrakis(diméthylamino)éthylène (TDAE) est un puissant donneur d’électrons, qui a la particularité d’activer la liaison carbone–halogène pour conduire à la formation d’un radical électrophile et d’un anion nucléophile stables. Depuis 2002, notre équipe développe un programme sur les réactions par transfert monoélectronique initiées par le TDAE d’agents alkylants bioréductibles nitroaromatiques, nitrohétérocycliques et quinoniques dans le but de synthétiser de nouvelles molécules à visée thérapeutique dans les domaines anti-infectieux, anticancéreux et sur le système nerveux central (SNC). Dans ce contexte, nous présenterons les premiers outils pharmacochimiques obtenus via cette stratégie au cours de réactions entre divers électrophiles (aldéhydes, cétones, -céto-esters, cétomalonates, -cétolactames…) et des anions benzyliques formés in situ par action du TDAE. Nous illustrerons l’intérêt de cette stratégie en décrivant la préparation de nouvelles molécules d’intérêt biologique et les travaux de pharmacomodulation qui y sont associés.

Research, developed at the Laboratory of Organic Pharmaceutical Chemistry of the School of Pharmacy, UMR–CNRS 6517, is centred on the synthesis of novel therapeutic compounds using monoelectronic transfer reactions. Tetrakis(dimethylamino)ethylene (TDAE) is a powerful electron donor which has the specific property of activating the carbon–halogen bond leading to the formation of a stable electrophilic radical and a stable neutrophilic anion. Since 2002, our team has developed a program using monoelectronic transfer reactions initiated by TDAE of nitroaromatic, nitroheterocyclic and quinonic bioreducible alkylating agents. The goal is to synthesize new therapeutic compounds for use as anti-infectious agents, anticancer agents, and agents active on the central nervous system. In this context, we present the first pharmacochemical tools obtained with this strategy during reactions between diverse electrophilic compounds (aldehydes, ketones, -keto-esters, ketomalonates, -ketolactames, …) and benzylic anions formed in situ by the action of TDAE. We illustrate the usefulness of this strategy by describing the preparation of new compounds of biological interest and the associated pharmacomodulation work.