L’objectif de ce travail était d’identifier les bases moléculaires du syndrome de Pitt-Hopkins (SPH), décrit pour la première fois en 1978 par D. Pitt et I. Hopkins. Nous nous sommes intéressés à ce syndrome du fait des anomalies du rythme respiratoire décrites chez ces patients.

Nous avons opté pou ru ne recherche systématique de délétion par hybridation génomique comparative sur une puce à ADN. Quatre patients suspects de SPH ont été ainsi étudiés et l’un d’entre eux portait une délétion hétérozygote de novo sur le chromosome 18q21.1.

Nous avons étudié la séquence codante du gène TCF4, candidat par sa localisation en 18q21.1, sur une série de 30 patients suspects de SPH et identifié une mutation du gène pour 8 patients. TCF4 est un facteur de transcription ubiquitaire connu initialement pour son rôle dans la lymphogénèse. Nous avons étudié le phénotype des patients mutés pour TCF4 dans le but de poursuivre la description du spectre des manifestations cliniques de ce syndrome. Le retard mental est constant et sévère de même qu’une microcéphalie post-natale. Seuls 6 patients parmi les 15 mutés pour TCF4 ont uneépilepsie qui semble polymorphe. Les épisodes d’hyperventilation caractéristiques ayant permis d’individualiser le SPH sont en fait inconstants (8/15). L’âge d’apparition des épisodes d’hyperventilation est toujours retardé et variable et apparaît à un âge compris entre 2 et 8 ans. Les épisodes d’hyperventilation sont alors pluriquotidiens, majorés par les émotions et surviennent exclusivement en période de veille. Un patient a développé un lymphomeà l’âge adulte. Nous avons validé l’effet fonctionnel des mutations identifiées sur un modèle cellulaire et montré que ces mutations avaient un effet sur le gène ASCL1, un gène impliqué dans le développement du système nerveux autonome et en particulier le contrôle central de la ventilation.

Ce travail a permis d’identifier les bases moléculaires du syndrome de Pitt-Hopkins. Il s’agit d’un modèle d’étude aussi bien pour la compréhension du contrôle génétique de la ventilation que comme un nouvel exemple d’une anomalie de développement prédisposant aux tumeurs.