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Revue des Maladies Respiratoires
Vol 25, N° 8-C2  - octobre 2008
pp. 18-31
Doi : RMR-10-2008-25-8-C2-01761-8425-101019-200720226
Cancers respiratoires professionnels
 

J.-C. Pairon [1, 2 et 3], P. Andujar [1, 2 et 3], M. Matrat [1, 2 et 3], J. Ameille [4 et 5]
[1] Inserm, Unité 841, Créteil, France.
[2] Hôpital Intercommunal de Créteil, Service de pneumologie et pathologie professionnelle, Créteil, France.
[3] Université Paris 12, Faculté de médecine, Créteil, France.
[4] AP-HP, Unité de pathologie professionnelle, de santé au travail et d’insertion, Hôpital Raymond-Poincaré, Garches, France.
[5] Université Versailles-Saint-Quentin-en- Yvelines, France.

Tirés à part : J.-C. Pairon

[6] Unité de pathologie professionnelle, Service de pneumologie et pathologie professionnelle, Hôpital Intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil cedex, France.

Résumé

Les cancers bronchopulmonaires et le mésothéliome pleural sont les cancers professionnels les plus fréquents.

Des estimations épidémiologiques récentes font état d’une fraction attribuable aux facteurs professionnels comprise entre 13 et 29 % pour le cancer bronchopulmonaire et de l’ordre de 85 % pour le mésothéliome pleural, chez l’homme. Les expositions antérieures à l’amiante sont les plus fréquentes des expositions professionnelles à l’origine de ces cancers. Le mésothéliome oriente d’emblée le clinicien vers la recherche d’une exposition passée à l’amiante. En revanche, la recherche d’une exposition professionnelle, qui devrait être systématique devant tout cas de cancer bronchopulmonaire, est souvent plus difficile, du fait des nombreuses étiologies identifiées et de l’absence de signes d’orientation permettant de distinguer un cancer bronchopulmonaire d’origine professionnelle d’un cancer induit par le tabac.

Il est de ce fait essentiel de repérer les situations d’exposition afin, d’une part, de mettre en œuvre des programmes de prévention permettant de supprimer les expositions en milieu de travail, éventuellement persistantes et, d’autre part, d’identifier les cas susceptibles d’ouvrir droit à une reconnaissance en maladie professionnelle et/ou à une prise en charge dans le cadre du Fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante.

Abstract
Etiology, epidemiology, biology Occupational respiratory cancers

Lung cancer and pleural mesothelioma are the most common occupational cancers.

Recent epidemiological studies have estimated that the fraction attributable to occupational factors varies from 13 to 29% for lung cancer in men and is about 85% for pleural mesothelioma in men. Previous occupational exposure to asbestos is the most common occupational exposure in these cancers. Mesothelioma immediately leads the clinician to look for past asbestos exposure. In contrast, the search for an occupational exposure that should be routine in all cases of lung cancer, is generally more difficult because of the number of occupational aetiological factors and the absence of criteria that allow distinction of an occupational cancer from a tobacco related one.

Therefore attention should be paid to the identification of occupational exposure in order to set up primary prevention programmes to prevent exposure still present in the working environment and, on the other hand, to identify the subjects entitled to the acknowledgement of occupational disease and/or to obtain the compensation available to asbestos victims.

Mots clés : Amiante , Silice , Maladies professionnelles , Poumon , Cancérogènes

Keywords: Asbestos , Silicon dioxide , Occupational diseases , Lung , Carcinogens


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Fréquence des cancers respiratoires professionnels
Mésothéliome pleural  (+)
Cancer bronchopulmonaire  (+)
Surveillance médicale et réparation en maladie professionnelle  (+)
Conclusion
Référence

Les cancers respiratoires constituent le contingent de loin le plus important des cancers professionnels. En effet, il est admis que la majorité des mésothéliomes pleuraux est liée à des expositions antérieures à l’amiante d’origine professionnelle. Le caractère multifactoriel des cancers bronchopulmonaires (CBP) ne doit pas faire méconnaître la fréquence des CBP liés à des expositions professionnelles antérieures.

Après un rappel des éléments de fréquence de ces pathologies, les particularités diagnostiques et les étiologies professionnelles sont abordées pour chacune de ces deux maladies. Quelques éléments concernant la démarche d’imputabilité sont également présentés pour le CBP. Les aspects médico-sociaux, très importants pour les patients ou leurs ayants droit, sont brièvement abordés.
Fréquence des cancers respiratoires professionnels

Le nombre de cas de cancers respiratoires reconnus en maladie professionnelle en France dans le cadre du régime général de la Sécurité sociale s’est nettement accru au cours des dernières années, l’immense majorité des cas reconnus étant liée aux expositions antérieures à l’amiante (tableau I) [1].

Toutefois, ces chiffres sont largement inférieurs aux estimations épidémiologiques récentes.

Dans le domaine du mésothéliome, un Programme national de surveillance du mésothéliome pleural (PNSM) a été mis en place en France à partir de 1998. Il s’appuie sur une procédure d’enregistrement actif de tous les cas de mésothéliome pleural avec une procédure de confirmation anatomopathologique et, le cas échéant, de confirmation clinique, initialement dans 17 départements (le programme étant développé dans 23 départements en 2007). Parallèlement, les données de mortalité par cancer de la plèvre sont recueillies auprès du CépiDc de l’Inserm. L’estimation de l’incidence nationale est effectuée à partir d’un calcul du rapport incidence/mortalité par cancer de la plèvre dans les départements du PNSM, et de son application à la mortalité France entière. Ceci a conduit à une estimation de 660 à 761 cas de mésothéliomes pleuraux pour l’année 1998, et de 600 à 808 cas pour l’année 1999 [2]. Les taux d’incidence en France sont estimés entre 1,8 et 2,3 pour 100 000 chez l’homme, et entre 0,40 et 0,54 pour 100 000 chez la femme.

L’incidence du mésothéliome pleural est nettement plus élevée chez l’homme que chez la femme dans la plupart des pays, avec de larges variations d’incidence en fonction des pays : l’incidence est nettement plus élevée en Amérique du Nord, en Europe et en Australie, qu’en Afrique, Amérique du Sud et Asie [3]. Ceci peut être rapproché de procédures différentes d’établissement du diagnostic (cf. infra), et surtout de périodes différentes d’utilisation de l’amiante en fonction des pays. Le mésothéliome est la tumeur dont l’augmentation d’incidence a été la plus élevée en France chez les femmes entre 1978 et 2000 (+ 6,8 % par an), et une augmentation importante a également été constatée chez l’homme (+ 4,8 % par an) [4]. Il a été rapporté dans la littérature qu’une augmentation de l’incidence est attendue dans les pays industrialisés au cours des prochaines années, du fait notamment du long temps de latence entre le début de l’exposition et la survenue de cette maladie [5] [6] [7]. Cependant, les données récentes font état d’un pic d’incidence plus précoce et vraisemblablement moins élevé que dans les estimations initiales [8], [9]. Ainsi, aux États-Unis, le pic d’incidence semble concerner les années 1990-1995, et des auteurs suggèrent le rôle de la réduction de l’utilisation des variétés d’amiantes amphiboles dès les années 60 [8]. En Grande-Bretagne, le pic attendu de 2 700 à 3 300 décès annuels vers 2020 [5] a été réévalué et serait de 1 950 à 2 450 cas annuels vers 2011-2015 [9]. Une révision à la baisse des prédictions du nombre de cas de mésothéliomes pleuraux attendus a également été faite aux Pays-Bas [10].

Pour le CBP, l’estimation quantitative de la fraction liée aux expositions professionnelles est plus difficile. L’incidence annuelle du CBP s’est accrue entre 1978 et 2000 en France, cette augmentation étant nettement plus importante chez la femme (+ 4,36 %) que chez l’homme (+ 0,58 %), avec un taux d’incidence de 52,2 pour 100 000 chez l’homme et de 8,6 pour 100 000 chez la femme, conduisant à un effectif annuel d’environ 23 000 cas chez l’homme et 4 600 cas chez la femme en 2000 [11]. Le nombre de décès annuel observé est très voisin. Chez l’homme, la fraction attribuable à une exposition professionnelle varie de 13 à 29 % selon la littérature internationale [12]. Parmi ces étiologies professionnelles, l’importance de l’amiante s’avère prépondérante. Dans la publication citée précédemment, il a été calculé que l’amiante a été à l’origine de 2 100 à 4 200 cas de décès par CBP chez l’homme en 1999 en France, selon les fractions attribuables utilisées. Il est à noter que les fractions attribuables aux facteurs professionnels les plus élevées ont été rapportées dans des pays scandinaves [13], [14]. La fraction attribuable est nettement plus élevée chez l’homme que chez la femme, dans les rares études qui ont procédé à l’analyse dans les deux sexes [13].
Mésothéliome pleural
Diagnostic

Il s’agit de la tumeur primitive pleurale de loin la plus fréquente.

Les éléments cliniques et diagnostiques du mésothéliome pleural ont été largement développés au cours de la récente conférence d’experts organisée par la Société de pneumologie de langue française (SPLF) et ne sont pas détaillés ici [15], [16] : la dyspnée et la douleur pleurale demeurent les symptômes initiaux les plus fréquents, mais le diagnostic ne saurait se fonder sur des critères cliniques ; la tomodensitométrie thoracique permet de rechercher l’aspect relativement typique d’épaississement plus ou moins circonférentiel mamelonné, avec atteinte des scissures ; l’imagerie par résonance magnétique n’est pas systématique, mais permet parfois de mieux détecter l’extension ganglionnaire, une extension au diaphragme ou au fascia endothoracique ; la tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose est encore en cours d’évaluation ; l’analyse du liquide pleural (biochimie, cytologie, marqueurs tumoraux) reste décevante ; la recommandation majeure est la pratique d’une thoracoscopie, sauf contre-indication liée à l’état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale), afin de permettre la réalisation de biopsies pleurales multiples et de poser le diagnostic dans plus de 90 % des cas. Divers marqueurs sanguins apparaissent potentiellement prometteurs pour aider au diagnostic, à l’établissement du pronostic ou au suivi du patient, notamment les peptides solubles apparentés à la mésothéline et l’ostéopontine [17] [18] [19] [20].

Les progrès de l’immunohistochimie ont considérablement amélioré la fiabilité du diagnostic à partir des biopsies multiples sur la plèvre viscérale, pariétale et diaphragmatique (nombre recommandé : 6 au minimum, de taille centimétrique) réalisées au cours de la thoracoscopie.

Le caractère difficile du diagnostic anatomopathologique du mésothéliome, du fait de son extrême variabilité morphologique et phénotypique, justifie de recommander de recourir à un panel d’anatomopathologistes spécialisés pour tout cas douteux (collège Mésopath). Il convient d’utiliser systématiquement une série de marqueurs positifs et de marqueurs négatifs (deux marqueurs positifs et deux marqueurs négatifs, selon les recommandations du Panel International des Mésothéliomes), afin d’approcher le diagnostic des différentes variétés histologiques avec une sensibilité et une spécificité optimales. Il existe en effet des formes épithélioïdes, sarcomatoïdes, desmoplastiques et biphasiques (comportant au minimum 10 % d’une des deux composantes épithélioïde et sarcomatoïde). Des éléments histologiques détaillés sont fournis dans le texte long de la conférence d’experts sur le mésothéliome, ainsi que sur les différents marqueurs utilisables, qui sont résumés dans le tableau II [16].
Étiologies
Amiante

L’amiante constitue le facteur étiologique de loin le plus fréquent du mésothéliome pleural, avec une fraction attribuable estimée à près de 85 % chez l’homme dans le PNSM [2]. L’association causale a été mise en évidence dès 1960 chez des mineurs d’Afrique du Sud [21]. Depuis, de très nombreuses publications ont fait état d’un surrisque de mésothéliome associé à des situations d’exposition professionnelle ou environnementale [22] [23] [24]. Une revue des multiples métiers et situations d’exposition associés à un excès de risque de mésothéliome dans la littérature a été publiée récemment [25]. En France, les données du PNSM ont permis de faire une description des secteurs d’activité et professions en fonction de l’excès de risque de mésothéliome [2]. Les professions associées aux risques les plus élevés sont, par ordre décroissant de risque : les plombiers et tuyauteurs, les tôliers-chaudronniers, les soudeurs, les monteurs de charpentes et structures métalliques, les travailleurs de la construction, les ajusteurs-monteurs et installateurs de machines, les manœuvres, les ébénistes et les électriciens d’installation. Des listes de secteurs d’activité, professions et gestes professionnels exposant à l’amiante ont été préparées dans les suites de la conférence de consensus de 1999 sur la surveillance médicale des personnes exposées à l’amiante, permettant de repérer et quantifier une exposition à l’amiante antérieure chez un sujet donné [26]. Elles sont disponibles sur le site du ministère du Travail ( cliquez ici). Il est aujourd’hui admis que, même s’il existe une relation dose-effet, le mésothéliome pleural peut survenir après des expositions cumulées de niveau faible à l’amiante [27]. Un corollaire est l’inutilité de l’analyse biométrologique d’échantillons biologiques (recherche de corps asbestosiques (CA) dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire ou le parenchyme pulmonaire) pour cette pathologie dans la plupart des cas, et ce, d’autant que la positivité d’un tel marqueur n’est pas requise par les organismes de protection sociale pour la reconnaissance en maladie professionnelle.

D’autres facteurs étiologiques sont connus ou suspectés pour ce cancer dans la genèse duquel le tabagisme n’intervient pas. Il est clair que l’importance de la différence du risque attribuable à l’amiante entre les hommes et les femmes (puisque chez ces dernières, la fraction de risque attribuable à l’amiante est régulièrement retrouvée inférieure à 50 %), associée à l’incidence croissante de la tumeur chez les femmes incite à explorer le rôle d’autres hypothèses étiologiques que l’amiante.
Autres fibres

Le rôle des fibres d’érionite (zéolite) est clairement établi, et les expositions environnementales à cette fibre en Turquie sont responsables des taux de mésothéliome les plus importants observés chez l’homme [28]. Une autre fibre naturelle, la fluoroédénite, est suspectée de pouvoir entraîner des mésothéliomes chez l’homme [29]. Enfin, les fibres céramiques réfractaires (fibres minérales artificielles résistant à de hautes températures, employées notamment dans les fours industriels) sont également suspectées d’être cancérogènes pour la plèvre sur la base de données expérimentales [30].
Radiations

Le rôle des radiations ionisantes est évoqué, à partir de séries cliniques objectivant un excès de second cancer après radiothérapie [31] [32] [33], ou du fait de l’observation de cas de mésothéliome chez les personnes ayant reçu du Thorotrast, utilisé dans les années 30 à 50 pour les angiographies cérébrales [34], [35].
Virus

Le virus SV40 (Simian virus), dont le pouvoir tumorigène est démontré expérimentalement, a été évoqué comme agent étiologique potentiel, éventuellement dans le cadre d’une synergie d’effet cancérogène avec l’amiante chez l’homme [36] [37] [38]. Il n’est cependant pas retenu aujourd’hui d’arguments suffisants pour conclure à une relation causale entre l’exposition à ce virus, qui a pu contaminer des vaccins contre la poliomyélite dans les années 1955-1963, et la survenue de cancer [25], [39]. On a estimé que des séquences virales identifiées dans les tumeurs pourraient être liées à des contaminations par des plasmides couramment employés dans certains laboratoires [40]. La détection de séquences correspondant à d’autres virus humains (poliomavirus) ayant une homologie de séquence avec SV40 peut également être suggérée [41]. Le débat sur le lien entre SV40 et mésothéliome pleural n’est pas clos, du fait notamment des résultats de plusieurs études d’épidémiologie moléculaire concordantes, mais l’association reste controversée [42] [43] [44].
Prédisposition génétique

Le rôle d’une prédisposition génétique a été évoqué à partir de l’observation de cas familiaux de mésothéliomes. Des interactions gènes-environnement pourraient être impliquées dans la genèse de la tumeur [45]. Récemment, il a été suggéré qu’un facteur génétique transmis sur un mode autosomique dominant pourrait rendre compte de la fréquence élevée de tumeurs observée dans certains villages de Turquie où les populations sont exposées à l’érionite [46].
Cancer bronchopulmonaire

De façon générale, la difficulté majeure pour le pneumologue réside dans le fait qu’il n’existe pas d’éléments de spécificité du CBP l’orientant vers une origine professionnelle, chez un sujet la plupart du temps fumeur : absence de spécificité clinique (topographie, signes cliniques, etc.) ; absence de spécificité histologique (à l’exception du bischlorométhyléther et du type histologique « petites cellules ») ; absence de spécificité pronostique. Il est de ce fait important de connaître les causes responsables, et les situations d’exposition aux différents agents étiologiques connus ou suspectés.
Causes professionnelles

Les étiologies professionnelles des CBP ont fait l’objet de revues de la littérature récentes [47] [48] [49].

Le tableau III résume les agents et mélanges d’agents classés cancérogènes certains (groupe 1), probables (groupe 2A), ou possibles (groupe 2B) par le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC), avec un excès de CBP.

L’attention est focalisée sur quelques agents, du fait de leur fréquence ou d’une attention récente de la communauté scientifique.
Amiante

Un excès de CBP en rapport avec l’amiante a été mis en évidence dès 1955 [50]. Il est admis que toutes les variétés d’amiante (chrysotile et amphibole) peuvent induire des CBP, avec cependant un risque variable selon le type d’exposition (pente de la relation dose-effet différente en fonction du secteur d’activité : mines < amiante-ciment, isolation < thermique et amiante textile). Un paramètre important pour quantifier le niveau de risque de CBP est la dose cumulée, exprimée en fibres/ml x années, avec un mode de calcul analogue à celui des paquets x années du tabagisme.

Le risque de CBP pour des faibles doses demeure controversé. En effet, divers travaux ont évoqué que, contrairement à ce qui a été rapporté pour le mésothéliome, il n’existe pas d’excès de risque mesurable de CBP dans des situations d’exposition à l’amiante considérées « faibles », comme chez les femmes résidant à proximité des mines de chrysotile au Québec [51]. Le groupe d’Expertise Collective de l’Inserm (1997) a proposé un modèle linéaire sans seuil, avec un excès de risque de CBP de 1 % par fibre/ml x années [23]. Ceci conduit à une estimation de doublement du risque de CBP pour des expositions cumulées élevées, de l’ordre de 100 f/ml x années. Cependant, les données de plusieurs travaux récents suggèrent que ce modèle pourrait être remis en cause, un excès de risque significatif de CBP étant objectivé pour des niveaux cumulés nettement moins élevés [52] [53] [54] [55] [56].

Le problème de l’interaction du tabac avec l’exposition à l’amiante a donné lieu à de multiples travaux. Il est admis qu’il existe une synergie d’effet multiplicatif, amiante x tabac, pour le risque de CBP. Ceci a été démontré dès la fin des années 70 chez les ouvriers de l’isolation aux États-Unis, par les travaux de l’équipe de Selikoff [57]. Cette synergie d’effet cancérogène pulmonaire a été confirmée par des travaux plus récents, en population générale [54]. Cependant, à l’échelon individuel, il a été souligné que « la plausibilité d’association causale avec une exposition à l’amiante est indépendante du tabagisme cumulé, mais dépend de l’exposition cumulée à l’amiante » (intensité, durée) [23].

Si certains auteurs ont évoqué que l’adénocarcinome pulmonaire pourrait être surreprésenté parmi les types histologiques, ce point demeure controversé [58].

Une question actuellement encore débattue concerne le rôle de la fibrose pulmonaire dans la survenue du CBP lié aux expositions antérieures à l’amiante. En effet, il est actuellement admis que l’existence d’une fibrose pulmonaire, en général suspectée sur des arguments radiologiques, est associée à un excès de risque de CBP [59], [60]. Ceci pourrait s’expliquer par le fait que l’existence d’une fibrose pulmonaire est un marqueur de forte exposition. L’élément longtemps controversé a été de savoir s’il existait un excès de risque de CBP dans les populations antérieurement exposées à l’amiante et indemnes de fibrose pulmonaire. Des publications sont en faveur de cette dernière hypothèse [61] [62] [63]. Cependant, le risque de CBP est plus important dans les populations exposées à l’amiante et atteintes de fibrose par rapport à celles qui en sont indemnes. Il a été évoqué que l’évolutivité de la fibrose serait un paramètre péjoratif [64].

En revanche, à ce jour, il n’existe pas d’arguments convaincants permettant de retenir que la présence de plaques pleurales entraîne un surrisque de CBP, à niveau d’exposition à l’amiante équivalent. L’American Thoracic Society a cependant récemment retenu une association entre la présence de ces plaques et un excès de risque de CBP comme de mésothéliome pleural [65].
Fibres minérales artificielles (FMA)

Du fait de leur large utilisation (isolation thermique, phonique, matériau de renforcement de ciment et plastique, etc.), en particulier en remplacement de l’amiante, les FMA ont focalisé l’attention de la communauté scientifique vis-à-vis de leur dangerosité potentielle, en particulier leur pouvoir cancérogène. Ces fibres recouvrent de nombreuses variétés : filaments continus de verre (FCV), laine de roche (LR), laine de verre (LV), laine de laitier (LL), fibres à usages spéciaux-microfibres de verre (MFV), fibres céramiques réfractaires (FCR).

Une expertise collective de l’Inserm avait procédé à une synthèse des données publiées en 1998 [66] et, à cette époque, il avait été noté un excès de risque significatif de CBP chez les ouvriers de production de LV ou LR-LL, le tabac n’étant pas pris en compte et l’excès concernant surtout les ouvriers exposés dans les périodes les plus anciennes [67]. Plus récemment, le CIRC a procédé à une réévaluation du risque de cancer lié aux FMA, et en particulier de CBP [30], s’appuyant sur des données actualisées des cohortes de l’industrie de production européennes et nord-américaines. Le suivi prolongé n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque de CBP mesuré aux États-Unis [68], et il n’a pas été identifié de relation dose-effet pour le risque de CBP dans la cohorte européenne [69], ni d’excès de risque après prise en compte du facteur tabac [70]. Aux États-Unis, il n’a pas non plus été mis en évidence de lien entre l’exposition cumulée ou l’intensité moyenne d’exposition aux fibres de LV et/ou FCV et un excès de CBP [71], [72]. Les limites de ces études dans l’industrie de production, relatives notamment aux niveaux d’exposition cumulés aux fibres dans l’ensemble faibles, ont été soulignées par les experts du CIRC.

Il est à signaler que dans une plus petite cohorte (2 557 hommes) de l’industrie de production au Canada, il a plus récemment été rapporté un excès de CBP (rapport standardisé de mortalité SMR = 163 ; IC 95 % : 118-221), qui est plus élevé chez les ouvriers employés pendant plus de 20 ans et dont la latence par rapport au début de l’emploi est de plus de 40 ans [73]. Ce résultat ne tient cependant pas compte du facteur tabac.

Les données hors de l’industrie de production sont, de façon générale, plus difficiles à interpréter, du fait de coexpositions très fréquentes amiante-FMA chez les sujets exposés aux FMA. Il convient cependant de noter qu’une étude cas-témoins en population générale en Allemagne a rapporté un excès de CBP associé à l’exposition aux FMA, avec un Odds ratio (OR) de 1,48 (IC 95 % : 1,17-1,88) après ajustement sur le tabagisme et l’exposition à l’amiante [74], [75].

Ces éléments ont conduit à un classement dans le groupe 3 du CIRC (impossibilité de conclure) pour les LV-LR-LL [30].

Il est prématuré d’évaluer le risque de CBP lié aux FCR : les données dans l’industrie de production, qui concernent des effectifs faibles avec un recul faible, ne sont pas informatives [76]. Il est important cependant de rappeler le pouvoir cancérogène expérimental par inhalation dans plusieurs espèces animales pour ces fibres, essentiellement utilisées pour leur résistance à de très hautes températures.
Silice cristalline

La silice cristalline est classée dans le groupe 1 des agents cancérogènes certains du CIRC depuis 1996 [77]. Cette classification s’est appuyée sur de nombreuses études épidémiologiques, dont seulement un nombre limité d’études ont été considérées « informatives » du fait de leur qualité méthodologique, et de la prise en compte des facteurs de confusion et/ou de la relation dose-effet. L’élément marquant de la synthèse de la littérature est qu’un excès de risque de CBP a été observé dans plusieurs secteurs d’activité professionnelle exposant à la silice cristalline, cet excès étant plus important et reproductible dans les groupes professionnels atteints de silicose. Une exception notable est l’absence d’excès de CBP chez les mineurs de charbon.

Sur le plan expérimental, la silice cristalline est un cancérogène certain chez le rat, un excès de tumeurs épithéliales ayant été observé après inhalation de quartz.

Suite au classement de la silice cristalline dans le groupe 1, discuté par certains auteurs [78], de nombreuses études ont été publiées concernant la relation silice-CBP. Une importante étude portant sur 10 cohortes poolées, représentant 65 980 sujets (les mineurs de charbon ayant été exclus) a montré un lien significatif entre l’exposition cumulée à la silice cristalline (exprimée en mg/m3 x années) et le risque de CBP [79]. Une relation analogue a été observée par les auteurs pour l’intensité moyenne d’exposition à la silice. Une méta-analyse effectuée à partir de 31 études épidémiologiques originales (27 études de cohorte, 4 études cas-témoins), publiées entre 1966 et 2004, a confirmé l’association silicose-CBP, aboutissant à un rapport standardisé de mortalité de méta-analyse pour le risque de CBP dans les cohortes de 2,45 (IC 95 % : 1,63-3,66). L’excès demeure significatif lorsque l’analyse est effectuée chez les non-fumeurs (SMR = 1,52 ; IC 95 % : 1,02-2,26), alors même que cette dernière analyse sous-estime le risque réel de CBP, puisque la population de référence comporte elle-même des fumeurs [80]. Parallèlement, l’Odds ratio mesurant le risque de CBP lié à la présence d’une silicose lors de la méta-analyse des quatre études cas-témoins était de 1,70 (IC 95 % : 1,15-2,53).

Une autre méta-analyse plus récente portant sur les études parues entre 1998 et 2005, postérieurement à l’évaluation du CIRC, a confirmé l’excès de CBP associé aux expositions à la silice, qui concerne principalement les populations atteintes de silicose [81].
Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)

Des données épidémiologiques sont disponibles concernant de nombreux secteurs associés à une exposition aux HAP et un excès de CBP, notamment la fabrication de gaz par distillation de la houille (procédé ancien), la production de coke, la mise en place d’enrobés routiers et les travaux d’étanchéité avec des brais et goudrons de houille (procédé ancien, remplacé par des dérivés pétroliers, nettement moins chargés en HAP), la production d’aluminium utilisant le procédé Söderberg (abandonné au début des années 90), le ramonage et les emplois mettant en contact avec des suies de combustion. Des résultats plus contrastés ont été rapportés avec la créosote (huile de goudron de houille, employée dans la préservation de bois), ou la fabrication d’électrodes de carbone.

Dans une méta-analyse récente portant sur 39 cohortes, il a été rapporté que le risque relatif de CBP associé à une exposition de 100 µg/m3 était de 1,2 (IC 95 % : 1,11-1,29), le risque de CBP étant très variable selon les industries, et dans l’ensemble plus élevé dans l’industrie de l’asphalte (risque relatif RR = 17,5 ; IC 95 % : 4,21-72,78) et chez les ramoneurs (RR = 16,2 ; IC 95 % : 1,64-160,7) [82].
Émissions Diesel

Le problème de l’exposition aux émissions Diesel mérite une mention particulière. Les principales situations d’exposition concernent les conducteurs de locomotives Diesel et mécaniciens d’entretien, les conducteurs de poids lourds, autobus, taxis et mécaniciens de ces véhicules, et les conducteurs d’engins. Deux méta-analyses ont conclu à un excès de risque de CBP associé à l’exposition aux émissions Diesel, avec des risques relatifs de méta-analyse assez voisins, de 1,33 (IC 95 % : 1,24-1,44) pour la première [83] et de 1,47 (IC 95 % : 1,29-1,67) pour la seconde [84]. Ces deux méta-analyses ont pris en compte le facteur tabac. La première rapporte une relation durée d’exposition-effet.
Tabagisme passif

Le tabagisme passif a été classé dans le groupe 1 du CIRC (cancérogène certain pour l’homme) en juin 2002 [85]. Plusieurs méta-analyses ont été réalisées, concluant à un excès de risque de CBP, en cas de conjoint fumeur. Pour ce qui a trait au tabagisme passif lié au lieu de travail, il a été rapporté un excès non significatif de CBP chez les hommes non fumeurs exposés au travail (méta-RR = 1,12 ; IC 95 % : 0,80-1,56 ; 246 cas à partir de 6 études), tandis que cet excès était significatif chez les femmes non fumeuses exposées (méta-RR = 1,19 ; IC 95 % : 1,09-1,30 ; 3 588 cas à partir de 19 études).
Cadmium

Le cadmium a été classé dans le groupe 1 (cancérogène certain pour l’homme) par le CIRC en 1993 [86]. Les données de 7 cohortes indépendantes ont été évaluées à cette époque, concernant la fabrication de piles nickel-cadmium au Royaume-Uni et en Suède, l’industrie métallurgique (notamment les alliages cuivre-cadmium) au Royaume-Uni et en Suède, l’industrie de récupération du cadmium aux États-Unis, diverses usines de fabrication de produits contenant du cadmium au Royaume-Uni et des fonderies en Chine. Un excès de CBP était observé dans la cohorte de fabrication de piles nickel-cadmium et dans la cohorte des usines de fabrication de produits contenant du cadmium au Royaume-Uni, et dans la cohorte de l’industrie de récupération du cadmium aux États-Unis. Il a également été conclu à un pouvoir cancérogène certain chez l’animal.

Depuis cette époque, des réévaluations de l’excès de CBP ont été effectuées sur certaines de ces cohortes, avec un suivi plus long, aboutissant à des risques relatifs de CBP inférieurs aux estimations initiales, mais dans un contexte de niveaux d’exposition nettement diminués [87], [88]. Dans la réévaluation de l’excès de CBP avec relation dose-effet, observé dans la cohorte de l’industrie de récupération du cadmium aux États-Unis, il a été conclu que l’excès concernait uniquement le groupe exposé conjointement à des dérivés du cadmium et de l’arsenic [89].
Poussières de cobalt associées au carbure de tungstène

Un excès de risque de CBP a été rapporté chez les sujets exposés à des poussières de cobalt et de carbure de tungstène dans l’industrie des métaux durs en France [90], [91]. Une relation dose-effet a été mise en évidence dans une étude cas-témoins à l’intérieur de la cohorte, avec un excès de CBP qui persiste après ajustement sur le tabagisme (OR = 1,93, IC 95 % : 1,03-3,62). Une évaluation précise des expositions réalisée dans une usine a confirmé l’excès de CBP non attribuable au tabac.

Les résultats des études épidémiologiques et expérimentales disponibles ont conduit récemment le CIRC à classer le cobalt-carbure de tungstène dans le groupe 2A (cancérogène probable pour l’homme) [92].
Autres nuisances

Les autres agents cancérogènes certains (groupe 1 du CIRC) pour le poumon (arsenic, béryllium, chlorométhyléthers, certains dérivés du chrome et du nickel) ne sont pas détaillés ici, et ont fait l’objet d’une revue récente [49].

Parmi les situations d’exposition associées à des excès de CBP, la profession de peintre dans le groupe 1 du CIRC mérite une mention particulière [93]. En effet, le poumon était le site de cancer où un excès était le plus régulièrement constaté dans les différentes études prises en compte ; cet excès de risque n’étant pas explicable par le tabagisme seul. Plusieurs hypothèses étiologiques ont été évoquées, sans pouvoir retenir une nuisance spécifiquement, notamment les dérivés du chrome utilisés comme pigment, l’amiante comme charge ou présente dans certains enduits, la silice cristalline durant les phases de préparation des surfaces.
Éléments d’imputabilité d’un CBP à une cause professionnelle

Compte tenu du caractère multifactoriel du CBP, il est important de recueillir des arguments d’imputabilité, en particulier dans la perspective d’une demande de reconnaissance en maladie professionnelle chez les sujets qui ne remplissent pas les critères administratifs figurant dans les tableaux de maladie professionnelle, ou en cas de demande d’indemnisation auprès du Fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante (FIVA), pour l’étiologie « amiante » en l’absence de reconnaissance en maladie professionnelle.

Ces arguments sont développés ici principalement pour l’amiante, qui est l’agent cancérogène professionnel le plus fréquemment en cause. Les principaux éléments d’imputabilité sont les suivants :

Une histoire professionnelle permettant de retenir une exposition cumulée élevée à l’amiante, avec une chronologie compatible (respect du temps de latence dans le cadre d’un processus de cancérogenèse). Pour repérer ces situations d’exposition, le médecin peut s’aider de questionnaires de repérage du type de ceux élaborés par la Société de pneumologie de langue française (SPLF) et la Société française de médecine du travail (SFMT) [94], ou plus récemment mis à disposition sur le site du ministère du Travail.

Un second argument important est un résultat d’analyse biométrologique mettant en évidence un niveau de rétention pulmonaire élevé d’amiante. Le marqueur qu’il est recommandé d’utiliser en routine est la quantification des corps asbestosiques en microscopie optique. En effet, des seuils témoignant d’une rétention anormalement élevée par rapport à la population générale ont été établis dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) et le parenchyme pulmonaire pour ce marqueur biologique [95]. Ainsi, une concentration en corps asbestosiques supérieure à 1 corps asbestosique par ml de liquide de lavage broncho-alvéolaire ou 1 000 corps asbestosiques par gramme de poumon sec dans le parenchyme pulmonaire, est en faveur d’une exposition antérieure significative à l’amiante, le plus souvent d’origine professionnelle.

Un troisième argument d’imputabilité est l’existence d’une fibrose pulmonaire, qu’elle soit suspectée sur l’imagerie thoracique ou affirmée histologiquement.

Des recherches sont actuellement effectuées dans le domaine de l’épidémiologie moléculaire, afin d’essayer d’identifier des mutations d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs, qui seraient le reflet de l’exposition passée à l’amiante. Des mutations de Ki-ras liées à des expositions à l’amiante dans l’adénocarcinome pulmonaire ont été suspectées [96], et récemment, la mise en œuvre de technique de CGH array (Comparative genomic hybridization, ou puces à ADN) a permis d’identifier davantage d’anomalies chromosomiques chez les sujets atteints de CBP et exposés à l’amiante affectant divers chromosomes [97], en particulier le chromosome 19 [98].

Le même type d’arguments peut être développé pour les autres agents étiologiques, le plus important demeurant l’histoire professionnelle, permettant de repérer et quantifier les expositions passées à des agents cancérogènes. L’outil évoqué précédemment pour l’amiante couvre également les principaux autres agents cancérogènes [94]. Il est accessible sur le site de la SPLF ( cliquez ici). Chez les sujets ayant été exposés à la silice cristalline, il est important de vérifier l’existence ou non d’une silicose (radiologique ou histologique), car il s’agit d’un élément d’imputabilité important, et de surcroît requis dans la perspective d’une demande de reconnaissance en maladie professionnelle dans le cadre de la présomption d’origine.
Surveillance médicale et réparation en maladie professionnelle
Surveillance médicale

La réglementation du travail prévoit qu’une surveillance post-exposition (effectuée par le médecin du travail), puis post-professionnelle (après cessation de l’activité, effectuée par le médecin ou spécialiste traitant), soit proposée à tout salarié ayant antérieurement été exposé à des cancérogènes [99], [100].

Sans entrer dans le détail des dispositions prévues [101], qui sont en cours de réévaluation, nous nous limiterons à quelques commentaires sur des perspectives de dépistage éventuel des cancers thoraciques après exposition à des cancérogènes respiratoires. Les protocoles de surveillance qui ont été proposés dans les suites de la conférence de consensus de 1999 sur la surveillance médicale clinique des personnes exposées à l’amiante n’ont pas vocation à rechercher spécifiquement les cancers, mais s’inscrivent dans une optique médico-sociale, en particulier pour la mise en évidence des plaques pleurales [26].

La conférence d’experts sur le mésothéliome pleural organisée par la SPLF en 2006 a conclu sans ambiguïté au caractère prématuré de l’utilisation des différents marqueurs biologiques aujourd’hui disponibles dans une perspective de dépistage du mésothéliome pleural, y compris dans les populations exposées, en dehors de protocoles de recherche spécifiques [25].

Dans le domaine du CBP, c’est surtout l’examen tomodensitométrique (TDM) thoracique qui fait actuellement l’objet de questions concernant son intérêt, à partir en général de protocoles de suivi de sujets fumeurs ou ex-fumeurs avec fort tabagisme cumulé et une latence suffisante par rapport au début de l’exposition. En effet, les essais randomisés effectués dans les années 80 sur des populations de fumeurs n’avaient pas démontré l’intérêt de la pratique de la radiographie et/ou de la cytologie d’expectoration en termes de réduction de la mortalité spécifique par CBP [102] [103] [104] [105] [106]. L’examen TDM thoracique permet indiscutablement la mise en évidence plus précoce de nodules accessibles à un acte chirurgical [107]. Récemment, il a été évoqué que le dépistage par TDM thoracique proposé à des sujets âgés de plus de 40 ans et fumeurs actifs et/ou exposés professionnellement à l’amiante, au béryllium, à l’uranium, au radon et/ou au tabagisme passif avait permis de découvrir 1,3 % de CBP lors du bilan initial, puis 0,3 % CBP sur les bilans de suivi annuel (chiffres que les auteurs rapportent comme voisins de ceux observés pour le cancer du sein) [108]. Surtout, les auteurs indiquent que 85 % des CBP diagnostiqués étaient de stade 1, avec une survie à 10 ans de 88 %. Il convient néanmoins d’attendre les résultats des essais cliniques en cours, en particulier en termes d’amélioration de la mortalité spécifique, avant de discuter d’éventuelles recommandations concernant l’outil TDM en dépistage dans les populations exposées à des cancérogènes professionnels et/ou au tabac [109] [110] [111] [112]. En France, un important essai prospectif a également démarré en 2002 (étude Dépiscan) [113]. D’autres outils sont également en cours d’évaluation (fibroscopie en autofluorescence, nouvelles techniques de cytologie d’expectoration, notamment) [114].
Démarches médico-sociales en France

Les mésothéliomes pleuraux et les autres tumeurs pleurales primitives consécutifs à une exposition professionnelle à l’amiante subie en tant que salarié peuvent faire l’objet d’une reconnaissance en maladie professionnelle. Plusieurs agents étiologiques y ouvrent également droit pour le CBP.

Les causes professionnelles permettant une prise en charge en maladie professionnelle dans le cadre d’un tableau de maladie professionnelle sont résumées dans le tableau IV [115].

Les modalités de déclaration et les avantages sociaux associés à la reconnaissance en maladie professionnelle ne sont pas détaillés ici, puisqu’ils font l’objet d’un article spécifique de cette série.

Pour les nuisances abordées dans cette revue, mais non mentionnées dans les tableaux de maladie professionnelle, une démarche de déclaration mérite d’être discutée au cas par cas : une reconnaissance en maladie professionnelle peut être obtenue dans le cadre du régime général ou agricole de la Sécurité sociale, après passage devant un Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles (CRRMP), si celui-ci admet l’existence d’une relation directe et essentielle entre l’exposition professionnelle et la maladie. Ce critère incite à n’engager dans une telle démarche que les sujets ayant un tabagisme nul ou très faible.

Pour les cancers liés à l’amiante, tous les patients ont également droit à une prise en charge avec indemnisation par le FIVA, si l’exposition a eu lieu sur le territoire de la République française. Le FIVA complète les indemnisations proposées par l’organisme de protection sociale quand la personne est reconnue en maladie professionnelle, ou indemnise intégralement le patient dans les autres cas, avec des montants nettement plus élevés qu’en maladie professionnelle (voir le site du FIVA : cliquez ici), puisque le FIVA a vocation à tenir compte de l’ensemble des préjudices subis par le patient (patrimoniaux et extrapatrimoniaux).

Les salariés du secteur privé encore en activité peuvent également demander à bénéficier de l’allocation de cessation anticipée d’activité des travailleurs de l’amiante s’ils sont âgés de plus de 50 ans.
Conclusion

Les cancers respiratoires d’origine professionnelle sont les plus fréquents des cancers professionnels, et dominés par l’étiologie amiante. Le nombre des déclarations de mésothéliomes et CBP dans le cadre du régime général de la Sécurité sociale a augmenté au cours de la dernière décennie.

Il a néanmoins été constaté que, même pour le mésothéliome pleural, pourtant clairement connu comme étant un cancer faisant rapidement évoquer une exposition antérieure à l’amiante, plus du tiers des patients n’effectuait pas de déclaration de maladie professionnelle [116]. En revanche, 95 % des patients ayant effectué une déclaration bénéficient d’une reconnaissance.

Un phénomène de sous-déclaration a déjà été rapporté dans le domaine du CBP, alors que pourtant la fréquence des cas déclarables est élevée (15 à 25 % de cas déclarables) dans plusieurs séries dans différentes régions françaises [117] [118] [119] [120]. Pour le CBP, des outils sont désormais disponibles pour aider le clinicien dans sa démarche de repérage des expositions significatives à des nuisances cancérogènes d’origine professionnelle, les étiologies identifiées de CBP étant nombreuses. L’utilisation de tels outils devrait faire partie du bilan initial de tout cas incident de CBP. En outre, il est recommandé de proposer une étude minéralogique d’un échantillon biologique (LBA ou poumon, selon que le sujet est opérable ou non), pour quantification des corps asbestosiques afin de mieux évaluer le niveau de rétention d’amiante dans le tractus respiratoire, pour les sujets dont l’exposition à l’amiante n’est pas évidente à l’interrogatoire.

Le repérage des expositions professionnelles antérieures est important en cas de mésothéliome ou de CBP, du fait des conséquences sociales individuelles (indemnisation) et collectives (renforcement de la prévention en cas de persistance d’une situation d’exposition).
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