Le mésothéliome est une pathologie cancéreuse rare touchant les séreuses, principalement la plèvre, mais aussi le péritoine, le péricarde et exceptionnellement la vaginale testiculaire. La relation avec l’exposition à l’amiante, qu’elle soit d’origine professionnelle ou environnementale, est bien connue, essentiellement pour les mésothéliomes pleuraux. Suite à l’usage à large échelle de l’amiante, le pic de survenue du mésothéliome est attendu dans les prochaines années. En Grande-Bretagne, l’incidence maximale de survenue du mésothéliome devrait survenir durant les années 2011-2015 <sup>[1 Hodgson JT, McElvenny DM, Darnton AJ, Price MJ, Peto J : The expected burden of mesothelioma mortality in Great Britain from 2002 to 2050. Br J Cancer 2005 ; 92 : 587-93.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, alors qu’aux USA, le pic de l’épidémie est survenu aux débuts des années 2000 <sup>[2 Price B, Ware A : Mesothelioma trends in the United States : an update based on surveillance, epidemiology, and end results program data for 1973 through 2003. Am J Epidemiol 2004 ; 159 : 107-12.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Le nombre de décès attendus liés à cette maladie est considérable : 1 950 à 2 décès/an entre 2011 et 2015 en Grande-Bretagne, 71 000 décès pour la première moitié du xxi ^e siècle aux USA.

Comme pour la majorité des tumeurs solides, trois options thérapeutiques peuvent être envisagées chez les patients atteints de mésothéliome : chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, incluant les traitements « biologiques » et « ciblés ». Nous nous proposons de décrire les résultats et la place de ces divers traitements dans la prise en charge du mésothéliome. La littérature sur ce sujet traite principalement des mésothéliomes pleuraux et, dans une moindre mesure, des atteintes péritonéales. Les localisations péricardiques et de la vaginale testiculaire restent du domaine du cas clinique. Le sujet de cet article sera centré sur le mésothéliome pleural.

Trois options chirurgicales peuvent être envisagées : la pleurectomie, la pleurectomie-décortication et la pleuro-pneumonectomie élargie (PPE). La pleurectomie consiste en une exérèse complète de la plèvre pariétale et la pleurectomie-décortication en une pleurectomie totale avec résection aussi complète que possible de la plèvre viscérale. Une exérèse complète de la tumeur par ces deux techniques est illusoire, à l’exception d’éventuelles maladies limitées à la plèvre pariétale (stade IA). L’avantage est lié à leur faible morbidité et à la possibilité de réaliser une symphyse pleurale, encore qu’aucun essai randomisé n’ait comparé décortication versus symphyse avec talcage. Les résultats des principaux essais publiés sur la pleurectomie (-décortication), résumés dans le tableau I, ne permettent pas de conclure à l’efficacité de cette approche chirurgicale en dehors du contrôle des épanchements pleuraux.

La PPE consiste en une résection pleuro-pulmonaire en bloc, élargie au péricarde et au diaphragme. La mortalité et la morbidité associées sont considérables sans que l’impact sur la survie ne soit clairement démontré, dans un groupe de patients particulièrement sélectionnés (tableau II). Un effet d’entraînement permet de diminuer la mortalité, estimée dans la plupart des équipes entraînées entre 5 et 10 %. Ainsi, la mortalité opératoire de Sugarbaker et son équipe <sup>[3 Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT, Richards WG, Strauss GM, Corson JM, DeCamp MM, Jr, Swanson SJ, Bueno R, Lukanich JM, Baldini EH, Mentzer SJ : Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma : results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999 ; 117 : 54-63.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> était de 6 % en 1991 et a progressivement diminué jusqu’à 3,4 % lors de la dernière publication de leurs résultats en 2004. Néanmoins, les complications restent fréquentes, plus d’un patient sur deux présentant des effets secondaires, principalement des troubles du rythme cardiaque, des embolies pulmonaires et des fistules bronchopleurales.

La place de la radiothérapie (RT) dans le traitement du mésothéliome reste limitée. Il n’est actuellement pas recommandé d’appliquer une RT à visée « curative » sur une tumeur en place, du fait des contraintes techniques liées à la nécessité d’irradier l’ensemble de la cage thoracique et de la faible radiosensibilité du mésothéliome. Les données de la littérature concernant la RT postopératoire restent limitées et celle-ci n’est pas recommandée en dehors d’un essai clinique <sup>[4 Scherpereel A : [The experts’ conference of the Societé de Pneumologie de Langue Française (SPLF) on malignant pleural mesothelioma (MPM) : useful and necessary recommendations]. Rev Mal Respir 2006 : 23 : 11S5-11S6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. La RT peut être envisagée à visée palliative et antalgique en cas d’infiltration pariétale douloureuse ou de nodules de perméation.

L’efficacité de la RT sur la prévention des nodules de perméation reste un sujet de discussion. Une première étude randomisée française <sup>[5 Boutin C, Rey F, Viallat JR : Prevention of malignant seeding after invasive diagnostic procedures in patients with pleural mesothelioma. A randomized trial of local radiotherapy. Chest 1995 ; 108 : 754-8.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> incluant 40 patients a montré qu’une irradiation prophylactique sur les trajets de drain thoracique à la dose de 3 fois 7 Gy permettait de réduire le taux de récidive locale de 40 % à 0 % (p,< 0,001). Une deuxième étude randomisée <sup>[6 Bydder S, Phillips M, Joseph DJ, Cameron F, Spry NA, DeMelker Y, Musk AW : A randomised trial of single-dose radiotherapy to prevent procedure tract metastasis by malignant mesothelioma. B J Cancer 2004 ; 91 : 9-10.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> de petite taille n’a mis en évidence aucun effet probant d’une irradiation unique de 10 Gy. Un troisième essai randomisé <sup>[7 O’Rourke N, Garcia JC, Paul J, Lawless C, McMenemin R, Hill J : A randomised controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007 ; 84 : 18-22.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> de 2 fois 31 patients, utilisant un schéma de RT de 3 fois 7 Gy n’a pas mis en évidence de différence significative dans le taux de survenue de nodules de perméation (p = 0,75).

À la différence du cancer bronchique non à petites cellules, il n’existe que peu de données permettant de démontrer la supériorité de la chimiothérapie dans le mésothéliome malin par rapport aux seuls soins de soutien. Il n’existe, à l’heure actuelle, qu’une étude randomisée ayant évalué une chimiothérapie contre soins symptomatiques exclusifs <sup>[8 Muers MF, Fisher P, Snee M, Lowry E, O’Brien ME, Peake M, Udd R, Ankivell M, Ugh C, Tephens J : A randomized phase III trial of active symptom control (ASC) with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma : First results of the Medical Research Council (MRC)/British Thoracic Society (BTS) MS01 trial. Proc ASCO 2007 ; 25 (18S).

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Les patients étaient randomisés entre une chimiothérapie par vinorelbine en monothérapie, une polychimiothérapie par cisplatine, vinblastine et mitomycine ou des soins de soutien uniquement. La survie médiane des patients ayant reçu un traitement symptomatique (n = 136) était de 7,6 mois pour 8,5 mois pour les 273 patients ayant reçu une chimiothérapie (p = 0,32). Aucune différence significative dans le contrôle des symptômes n’a été objectivée. Il faut noter que l’essai a été prématurément arrêté par défaut de recrutement. De plus, le choix des schémas de chimiothérapie n’était probablement pas optimal si on prend en compte les résultats d’une revue systématique <sup>[9 Berghmans T, Paesmans M, Lalami Y, Louviaux I, Luce S, Mascaux C, Meert AP, Sculier JP : Activity of chemotherapy and immunotherapy on malignant mesothelioma : a systematic review of the literature with meta-analysis. Lung Cancer 2002 ; 38 : 111-21.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> et de deux études randomisées <sup>[10 van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, van Klaveren RJ, van Marck EA, Vincent M, Legrand C, Bottomley A, Debruyne C, Giaccone G ; Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma : an Intergroup Study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6881-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[11 Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeyer U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P : Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2636-44.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. Indirectement, ces deux études <sup>[10 van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, van Klaveren RJ, van Marck EA, Vincent M, Legrand C, Bottomley A, Debruyne C, Giaccone G ; Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma : an Intergroup Study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6881-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, <sup>[11 Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeyer U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P : Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2636-44.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> suggèrent qu’une chimiothérapie incluant cisplatine et pemetrexed (Alimta^®) ou raltitrexed, pourrait améliorer la survie des patients traités si on considère que le cisplatine en monothérapie (bras de référence) équivaut à une abstention thérapeutique. Enfin, une étude randomisée de petite taille <sup>[12 O’Brien ME, Watkins D, Ryan C, Priest K, Corbishley C, Norton A, Ashley S, Rowell N, Sayer R : A randomised trial in malignant mesothelioma (M) of early (E) versus delayed (D) chemotherapy in symptomatically stable patients : the MED trial. Ann Oncol 2006 ;17 : 270-5.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> a comparé chez des patients dont les symptômes étaient stables depuis 4 semaines, une chimiothérapie immédiate à un traitement retardé, administré en cas d’aggravation des symptômes. La durée avant progression symptomatique (25 semaines versus 11 semaines) et la survie (médiane 14 mois versus 10 mois ; à 1 an 66 % versus 36 %) étaient prolongées en cas de traitement immédiat sans pour autant atteindre la signification statistique (p = 0,1).

Si l’intérêt d’une chimiothérapie pour le mésothéliome malin inopérable semble justifié, il reste à déterminer le choix de la combinaison optimale. Deux essais comparatifs en première ligne ont été publiés. Dans la première étude <sup>[11 Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeyer U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P : Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2636-44.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, 448 patients ont été randomisés entre une monothérapie par cisplatine et une combinaison de cisplatine et pemetrexed. La bithérapie s’est avérée significativement supérieure à la monothérapie en termes de taux de réponse (41,3 % versus 16,7 % ; p, < 0,001), de survie (médiane 12,1mois versus 9,3 mois ; à 1 an 50 % versus 38 % ; p = 0,02) et de temps jusqu’à progression (médiane 5,7 mois versus 3,9 mois ; p = 0,001), malgré une toxicité hématologique et digestive significativement plus importante. Dans la seconde étude <sup>[10 van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, van Klaveren RJ, van Marck EA, Vincent M, Legrand C, Bottomley A, Debruyne C, Giaccone G ; Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma : an Intergroup Study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 6881-9.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>, 250 patients ont reçu une bithérapie associant cisplatine et raltitrexed ou cisplatine en monothérapie. À nouveau, la polychimiothérapie était associée à un meilleur taux de réponse objective (23,6% versus 13,6 % ; p = 0,06), un allongement de la survie (médiane 11,4 mois versus 8,8 mois, à 1 an 46 % versus 40 % ; p = 0,05) et de la survie sans progression (médiane 5,3 mois versus 4 mois ; p = 0,06). D’autres schémas de chimiothérapie ont montré dans des études de phase II une activité potentiellement intéressante avec un taux de réponse supérieur à 20 % : cisplatine-gemcitabine, cisplatine-étoposide, cisplatine-doxorubicine, cisplatine plus interféron, oxaliplatine plus raltitrexed (ou gemcitabine ou vinorelbine) et méthotrexate <sup>[9 Berghmans T, Paesmans M, Lalami Y, Louviaux I, Luce S, Mascaux C, Meert AP, Sculier JP : Activity of chemotherapy and immunotherapy on malignant mesothelioma : a systematic review of the literature with meta-analysis. Lung Cancer 2002 ; 38 : 111-21.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Des approches différant de la chimiothérapie conventionnelle ont été envisagées. Parmi les médicaments agissant sur l’immunité, interférons et interleukines sont les principales molécules à avoir été testées. Cependant, la dose, le mode d’administration (intrapleural, sous-cutané, intramusculaire, intraveineux), le type de produit utilisé, l’utilisation combinée avec un agent de chimiothérapie, de même que le stade de la maladie diffèrent fortement d’une étude à l’autre et rendent l’interprétation des résultats délicate, ne permettant pas de conclure à leur intérêt potentiel en routine. Certaines thérapies biologiques « ciblées » utilisées avec succès dans d’autres cancers ont été essayées dans le mésothéliome telles que le géfitinib, l’imatinib, l’erlotinib, le bévacizumab ou la thalidomide. Aucune n’a démontré une activité significative <sup>[4 Scherpereel A : [The experts’ conference of the Societé de Pneumologie de Langue Française (SPLF) on malignant pleural mesothelioma (MPM) : useful and necessary recommendations]. Rev Mal Respir 2006 : 23 : 11S5-11S6.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>. D’autres essais sont actuellement en cours.

Quel traitement peut-on envisager lors de la récidive ? Aucune étude n’a directement démontré l’intérêt d’une chimiothérapie de seconde ligne. Néanmoins, les patients traités dans l’étude randomisée de Vogelzang <sup>[13 Manegold C, Symanowski J, Gatzemeier U, Reck M, von Pawel J, Kortsik C, Nackaerts K, Lianes P, Vogelzang NJ : Second-line (post-study) chemotherapy received by patients treated in the phase III trial of pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005 ; 16 : 923-7.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup> ayant reçu une chimiothérapie de seconde ligne, quel que soit le traitement initial, ont survécu plus longtemps (survie médiane de 12 mois pour les patients traités par cisplatine en première ligne et de 15 mois pour ceux ayant reçu cisplatine-pemetrexed) que les autres (survie médiane de 7 à 10 mois selon qu’ils aient reçu cisplatine ou cisplatine-pemetrexed en première ligne). Après ajustement pour les principaux facteurs pronostiques et le bras de traitement en analyse multivariée, la différence restait statistiquement significative (hazard ratio 0,56 ; IC 95 % : 0,44-0,72). Une étude randomisée de phase III n’a cependant pas mis en évidence d’amélioration de survie lorsque le pemetrexed était comparé à des soins de soutien exclusifs <sup>[14 Jassem J, Ramlau R, Santoro A, Schuette W, Chemaissani A, Hong S, Blatter J, Adachi S, Hanauske A, Manegold C : Phase III trial of pemetrexed plus best supportive care compared with best supportive care in previously treated patients with advanced malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2008 ; 26 : 1698-1704.

Cliquez ici pour aller à la section Références]</sup>.

Au vu des résultats décevants de la chirurgie dans le traitement du mésothéliome malin et de l’activité observée avec certains agents de chimiothérapie, l’abord multimodal combinant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie a été étudié dans des études rétrospectives généralement de petite taille, très hétérogènes que ce soit en termes du choix thérapeutique, du stade d’extension de la maladie ou de la répartition du sous-type histologique. Globalement, la combinaison de chirurgie avec la radiothérapie, la chimiothérapie (intraveineuse ou intrapleurale) ou les deux ( tableau III) n’a pas permis de montrer une supériorité évidente par rapport aux résultats de la chirurgie seule (tableaux I et II). L’administration d’un traitement photosensibilisateur en complément à la chirurgie n’est pas non plus associée à une meilleure survie au risque d’effets secondaires non négligeables. Des essais randomisés sont actuellement en cours afin de déterminer l’intérêt d’une approche multimodale pour les patients potentiellement opérables.

Malgré les récentes avancées thérapeutiques, le pronostic des patients atteints de mésothéliome reste pauvre. L’approche chirurgicale à visée curative (pleuro-pneumonectomie extrapleurale) ne peut être proposée qu’à un groupe de patients restreint et très sélectionné. La place de la radiothérapie est limitée et son rôle préventif sur la survenue de métastases en transit sur les trajets de drain ou de ponction est controversé. Une chimiothérapie combinant du cisplatine et un antifolate, pemetrexed ou raltitrexed, permet d’améliorer la survie des patients traités. Les résultats des essais en cours testant de nouvelles approches thérapeutiques, comme l’abord multimodal pour les patients potentiellement opérables ou certaines thérapies biologiques, nous offriront peut-être de nouveaux espoirs.