La Presse Médicale
Volume 38, numéro 1
pages 3-6 (janvier 2009)
Doi : 10.1016/j.lpm.2008.11.001 Éditoriaux
| | | Vitamine D et la santé globale Vitamin D and human health | |
| | Une carence en vitamine D affecte profondément le développement osseux, la santé, et a longtemps altéré la survie des enfants des grandes villes occidentales avant la découverte de la vitamine D. Une faible supplémentation de 200–400IU/jour peut prévenir ou guérir rapidement le rachitisme, encore malheureusement fréquent dans quelques pays du monde [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. A la fin du vingtième siècle nous avons pris conscience qu’une insuffisance en vitamine D est fréquente chez les personnes âgées et presque constante chez les vieillards. Cette carence a également été mise en évidence chez des immigrants à peau pigmentée. En effet, l’apport alimentaire en vitamine D est généralement faible. La nature veut donc qu’à partir d’un précurseur, le 7-déhydrocholestérol, nous synthétisions la vitamine D sous l’influence du soleil au niveau de la peau. Dans l’histoire de l’humanité c’est un témoin d’une adaptation de l’Homme. Au fur et à mesure de la migration de l’Homme de l’Afrique vers des régions moins ensoleillées, la pigmentation a diminué pour améliorer l’efficacité de cette synthèse. Pour cette synthèse il faut disposer d’une part du 7-dehydrocholesterol dont la concentration dans la peau diminue avec l’âge, d’ autre part des rayons solaires UV. Le soleil bien sûr ne brille pas également partout dans de monde et l’exposition dépend de plusieurs facteurs physiques, sociaux ou culturels. Les mêmes photons capables de synthétiser la vitamine D sont susceptibles d’endommager l’ADN, provoquant le bronzage et le coup de soleil : plus de rayons UV, plus de risque de « photoageing » de la peau et plus grand est le risque de cancer cutané. Pour cette raison nous pensons qu’il faut éviter l’excès d’exposition au soleil et préférer la supplémentation orale en vitamine D, si elle s’avère nécessaire.
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Un rôle majeur, clairement identifié | Après la découverte de la double origine de la vitamine D, plus de 50 ans ont été nécessaire pour décrypter le métabolisme de la vitamine D en 25OHD, 1,25(OH)2 D, 24,25(OH)2 D et une quarantaines d’autres métabolites [2Bouillon R., Okamura W.H., Norman A.W. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system Endocr Rev 1995 ; 16 : 200-257 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus ce n’est qu’au cours des dernières 20 ans qu’ont été compris le contrôle hormonal de la production de la 1,25(OH)2 D par la PTH et FGF23, et son mode d’action en tant que ligand et activateur d’un récepteur nucléaire, peut-être aussi membranaire [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Environ 3 % de tous les gènes sont sous contrôle directe ou indirecte de la 1,25(OH)2 D. Presque toutes les cellules expriment le récepteur pour la vitamine D (VDR), et une dizaine de tissus extrarénaux sont capables de produire la 1,25(OH)2 D à action autocrine et paracrine. Ceci indique que le système vitaminique D a une action beaucoup plus généralisée qu’un simple régulateur du transport du calcium. Les récepteurs pour la vitamine D dans l’intestin grêle sont absolument nécessaires pour l’homéostasie osseuse, mais cette présence dans l’intestin grêle est aussi suffisante pour normaliser l’os et le métabolisme phosphocalcique. Le mode d’action moléculaire intervient surtout sur le nombre de transporteurs épithéliaux qui permettent l’entrée du calcium dans la cellule intestinale et en seconde lieu seulement sur d’autres molécules capable de transporter le calcium intracellulaire [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références et 3Van Cromphaut S.J., Dewerchin M., Hoenderop J.G., Stockmans I., Van H.E., Kato S., Bindels R.J., et al. Duodenal calcium absorption in vitamin D receptor-knockout mice: functional and molecular aspects Proc Natl Acad Sci U S A 2001 ; 98 : 13324-13329 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Le rôle direct de la vitamine D sur les glandes parathyroïdes, les cellules osseuses, le cartilage de croissance, le rein demanderont l’étude détaillée des souris invalidées pour le récepteur dans ces tissus. Un certain nombre de ces modèles existent déjà [4Masuyama R., Stockmans I., Torrekens S., Van L.R., Maes C., Carmeliet P., Bouillon R., Carmeliet G. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclastogenesis and regulates FGF23 production in osteoblasts J Clin Invest 2006 ; 116 : 3150-3159 [cross-ref]
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Une action extra-osseuse importante | Le deuxième volet des actions de la vitamine D peut être décrit comme des effets sur des tissus cibles non classiques ou non calciques (Tableau I). Des souris ou des enfants déficients pour le récepteur de la vitamine D développent une alopécie totale avec un excès de l’épiderme et de kystes dermiques, après la première chute de cheveux. Ceci est dû à l’absence même de récepteur et n’est pas influencé par la vitamine D ou ses métabolites. Le mécanisme d’action est très probablement une déficience de cellules souche de la peau [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pratiquement toutes les cellules expriment le récepteur et réagissent à l’exposition à la 1,25(OH)2 D par une inhibition de la prolifération cellulaire. Des dizaines d’équipes de chercheurs dans le monde ont toute constaté que la 1,25(OH)2 D inhibe le cycle cellulaire au niveau de la transition du stade G1 au stade S, et ceci aussi bien dans des cellules normales que dans la plupart des cellules cancéreuses. Plus de 100 gènes importants pour le cycle cellulaire sont contrôlés directement et surtout indirectement [5Bouillon R., Eelen G., Verlinden L., Mathieu C., Carmeliet G., Verstuyf A. Vitamin D and cancer J Steroid Biochem Mol Biol 2006 ; 102 : 156-162 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références], incluant les cyclines et leur inhibiteurs, l’activité des facteurs de transcription E2F, et l’action de la TGF, EGF, IGF, prostaglandine et signalisation Wnt [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. En conséquence, des animaux déficients en récepteur vitaminique D sont prédisposés au développement d’un cancer après exposition aux carcinogènes chimiques ou à un oncogène [5Bouillon R., Eelen G., Verlinden L., Mathieu C., Carmeliet G., Verstuyf A. Vitamin D and cancer J Steroid Biochem Mol Biol 2006 ; 102 : 156-162 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Nous pouvons donc suspecter que des individus en insuffisance vitaminique D risquent de développer plus de cancers. Des dizaines d’études suggèrent une association –ce qui n’implique pas nécessairement une causalité – entre les taux de 25OHD et le risque de cancer, avec l’exception qu’un taux accru de 25OHD serait associé à plus de cancer ou des cancers plus agressifs [5Bouillon R., Eelen G., Verlinden L., Mathieu C., Carmeliet G., Verstuyf A. Vitamin D and cancer J Steroid Biochem Mol Biol 2006 ; 102 : 156-162 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références et 6Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B., Hollis B.W., Fuchs C.S., Stampfer M.J., Willett W.C. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men J Natl Cancer Inst 2006 ; 98 : 451-459 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Pour démontrer la causalité, il nous faut des études d’intervention randomisées. L’étude WHI a démontré qu’une petite quantité de vitamine D – 400IU/jour – pendant 7 ans n’influençait pas le risque du cancer de colon, mais cette supplémentation n’augmentait guère le taux de 25OHD au-delà de 5ng/mL [7Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L., Assaf A.R., Brunner R.L., O’Sullivan M.J., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer N Engl J Med 2006 ; 354 : 684-696 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une étude récente à OMAHA avec 1100IU/jour a montré que le groupe placebo avait un risque de cancer 2 fois plus grand que le groupe prenant du calcium et de la vitamine D [8Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., Heaney R.P. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial Am J Clin Nutr 2007 ; 85 : 1586-1591
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Une carence à l’origine de maladies auto-immunes ? | Toutes les cellules immunitaires (cellules dendritiques, cellules T, B et NK) expriment le récepteur pour la vitamine D. De plus macrophages et cellules dendritiques peuvent même synthétiser la 1,25(OH)2 D à action paracrine locale. L’immunité naturelle est stimulé par la 1,25(OH)2 D, et il apparaît probable qu’une déficience en vitamine D prédispose à un risque accru d’infections bacillaires et surtout de tuberculose [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références et 9Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zugel U., Gallo R.L., Eisenberg D., Hewison M., Hollis B.W., Adams J.S., Bloom B.R., Modlin R.L. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response Science 2006 ; 311 : 1770-1773 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. En revanche, la 1,25(OH)2 D diminue la réactivé du système immunitaire acquise [10Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A., Bouillon R. Vitamin D and diabetes Diabetologia 2005 ; 48 : 1247-1257 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Comme toutes les maladies auto-immunitaires sont dues à une activité inappropriée de ce système immunitaire, le lien avec la vitamine D a été exploré en détail. La 1,25(OH)2 D inhibe une dizaine de protéines ou cytokines qui stimulent l’activité des cellules Th1 et dans plusieurs modèles de souris la 1,25(OH)2 D, ou surtout ses analogues diminuent la fréquence ou la sévérité des maladies auto-immunitaires (diabète type 1, sclérose en plaque, inflammation intestinale, néphrite auto-immunitaire) [1Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références et 10Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A., Bouillon R. Vitamin D and diabetes Diabetologia 2005 ; 48 : 1247-1257 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus plusieurs études suggèrent le lien entre la vitamine D et des maladies auto-immunitaires chez l’homme. Cinq études – bien sûr rétrospectives – montrent qu’un supplément en vitamine D tout au début de la vie diminue de 30 % le développement ultérieur du diabète de type 1 [10Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A., Bouillon R. Vitamin D and diabetes Diabetologia 2005 ; 48 : 1247-1257 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références], et ce résultat a été confirmé chez la souris NOD. Plusieurs études indiquent qu’une déficience en vitamine D est aussi associée à un risque plus grand de sclérose en plaque, ceci aussi bien dans le modèle animal d’encéphalite allergique que chez l’homme (le risque est double chez des jeunes militaires américains avec une concentration sanguine de 25OHD en dessous de 20ng/mL) [11Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis JAMA 2006 ; 296 : 2832-2838 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Des souris déficientes pour le récepteur pour la vitamine D, ou de l’enzyme clé, le 1 -hydroxylase, développent une hypertension artérielle avec un taux élevé de rénine et ultimement une hypertrophie cardiaque. De plus ils ont un risque accru de thrombose. De nouveau se pose la question d’un risque cardiovasculaire accru chez l’homme du fait de la déficience en vitamine D. Des dizaines d’études et surtout l’étude NHANES [12Martins D., Wolf M., Pan D., Zadshir A., Tareen N., Thadhani R., Felsenfeld A., Levine B., Mehrotra R., Norris K. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1159-1165 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références] constatent une association entre une insuffisance en vitamine D (surtout de taux de 25OHD au dessous de 20ng/ml) et d’un risque accru de chaque élément constitutif du syndrome X (obésité, hypertension artérielle, hyperglycémie à jeun ou diabète sucré, et hypertriglycéridémie). Les muscles striés (dont le muscle cardiaque) sont des tissus cibles de la vitamine D. Des animaux déficients en récepteur VDR ont une maturation musculaire retardée. Une insuffisance en vitamine D entraine souvent une faiblesse musculaire sévère chez le malade en insuffisance rénal. Plusieurs études interventionnelles chez des personnes âgées ont confirmés qu’un supplément en vitamine D et en calcium peut diminuer légèrement (20–30 %) le risque de chute liée à la faiblesse musculaire [13Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willett W.C., Staehelin H.B., Bazemore M.G., Zee R.Y., Wong J.B. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis JAMA 2004 ; 291 : 1999-2006 [cross-ref]
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Supplémenter en vitamine D pour réduire la mortalité globale ? | Si la vitamine D a réellement un effet sur autant de tissus cibles, il apparait possible qu’une insuffisance en vitamine D soit impliquée dans la mortalité globale, et l’analyse de l’étude NHANES montre en effet un risque significativement augmenté (× 1,5) [14Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H., Renner W., Seelhorst U., Wellnitz B., Kinkeldei J., Boehm B.O., Weihrauch G., Maerz W. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1, 25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality Arch Intern Med 2008 ; 168 : 1340-1349 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références et 15Melamed M.L., Michos E.D., Post W., Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population Arch Intern Med 2008 ; 168 : 1629-1637 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. De plus, une méta-analyse de toutes les études de supplémentation en calcium et vitamine D évaluant le risque de fractures, a montré que la mortalité non significativement modifiée dans les études individuelles, l’était d’environ 8 % pour l’ensemble des études du fait de l’augmentation du pouvoir statistique [16Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1730-1737 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. Une telle réduction quoique limitée, pourrait néanmoins avoir un effet considérable puisque 1/3 de la population nord-américaine et européenne est carencée en vitamine D. Sur la base d’études d’intervention contrôlées, je pense donc qu’on peut conclure que la déficience en vitamine D est un facteur de risque, outre de rachitisme ou d’ostéomalacie, de fractures et de chutes chez les personnes âgées, de développement de toute une série de maladies majeures de notre société comme le cancer, les maladies immunitaires, cardiovasculaires et métaboliques. La question importante est donc : quel est le niveau optimal pour la 25OHD sanguine comme marqueur de la nutrition en vitamine D ? Il n’y a certainement pas d’unanimité à cet égard mais tous les experts sont convaincus que la concentration sanguine de 25OHD doit dépasser 20ng/mL chez l’adulte et surtout chez les personnes âgées. Pour obtenir un tel niveau chez plus que 97 % de la population âgée, une supplémentation de 800IU/jour est souhaitable, de préférence associée avec une alimentation en calcium de plus de 1g/jour, ce qui en règle générale demande également une supplémentation en calcium. Des études contrôlées et prospectives sont absolument nécessaires pour démontrer l’efficacité et la sécurité de supplémentations plus importantes en vitamine D, et en second lieu pour bien définir le taux optimal pour la santé globale. Un siècle après la découverte de la vitamine D, des problèmes bien définis sont encore en attente de solutions. Dans ce numéro de La Presse Médicale un article fait le point sur les questions pour lesquelles nous avons déjà des éléments de réponse [17Briot K., Audran M., Cortet B., Fardellone P., Marcelli M., Orcel P., et al. Vitamine D : effet osseux et extra-osseux ; recommandations de bon usage Presse Med 2009 ; 38 : 43-54 [cross-ref]
Cliquez ici pour aller à la section Références]. | |
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| Bouillon R., Carmeliet G., Verlinden L., van E.E., Verstuyf A., Luderer H.F., Lieben L., Mathieu C., Demay M. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice Endocr Rev 2008 ; 29 : 726-776 [cross-ref] | | | Bouillon R., Okamura W.H., Norman A.W. Structure-function relationships in the vitamin D endocrine system Endocr Rev 1995 ; 16 : 200-257 [cross-ref] | | | Van Cromphaut S.J., Dewerchin M., Hoenderop J.G., Stockmans I., Van H.E., Kato S., Bindels R.J., et al. Duodenal calcium absorption in vitamin D receptor-knockout mice: functional and molecular aspects Proc Natl Acad Sci U S A 2001 ; 98 : 13324-13329 [cross-ref] | | | Masuyama R., Stockmans I., Torrekens S., Van L.R., Maes C., Carmeliet P., Bouillon R., Carmeliet G. Vitamin D receptor in chondrocytes promotes osteoclastogenesis and regulates FGF23 production in osteoblasts J Clin Invest 2006 ; 116 : 3150-3159 [cross-ref] | | | Bouillon R., Eelen G., Verlinden L., Mathieu C., Carmeliet G., Verstuyf A. Vitamin D and cancer J Steroid Biochem Mol Biol 2006 ; 102 : 156-162 [cross-ref] | | | Giovannucci E., Liu Y., Rimm E.B., Hollis B.W., Fuchs C.S., Stampfer M.J., Willett W.C. Prospective study of predictors of vitamin D status and cancer incidence and mortality in men J Natl Cancer Inst 2006 ; 98 : 451-459 [cross-ref] | | | Wactawski-Wende J., Kotchen J.M., Anderson G.L., Assaf A.R., Brunner R.L., O’Sullivan M.J., et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer N Engl J Med 2006 ; 354 : 684-696 [cross-ref] | | | Lappe J.M., Travers-Gustafson D., Davies K.M., Recker R.R., Heaney R.P. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: results of a randomized trial Am J Clin Nutr 2007 ; 85 : 1586-1591 | | | Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zugel U., Gallo R.L., Eisenberg D., Hewison M., Hollis B.W., Adams J.S., Bloom B.R., Modlin R.L. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response Science 2006 ; 311 : 1770-1773 [cross-ref] | | | Mathieu C., Gysemans C., Giulietti A., Bouillon R. Vitamin D and diabetes Diabetologia 2005 ; 48 : 1247-1257 [cross-ref] | | | Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis JAMA 2006 ; 296 : 2832-2838 [cross-ref] | | | Martins D., Wolf M., Pan D., Zadshir A., Tareen N., Thadhani R., Felsenfeld A., Levine B., Mehrotra R., Norris K. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1159-1165 [cross-ref] | | | Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willett W.C., Staehelin H.B., Bazemore M.G., Zee R.Y., Wong J.B. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis JAMA 2004 ; 291 : 1999-2006 [cross-ref] | | | Dobnig H., Pilz S., Scharnagl H., Renner W., Seelhorst U., Wellnitz B., Kinkeldei J., Boehm B.O., Weihrauch G., Maerz W. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1, 25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality Arch Intern Med 2008 ; 168 : 1340-1349 [cross-ref] | | | Melamed M.L., Michos E.D., Post W., Astor B. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population Arch Intern Med 2008 ; 168 : 1629-1637 [cross-ref] | | | Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials Arch Intern Med 2007 ; 167 : 1730-1737 [cross-ref] | | | Briot K., Audran M., Cortet B., Fardellone P., Marcelli M., Orcel P., et al. Vitamine D : effet osseux et extra-osseux ; recommandations de bon usage Presse Med 2009 ; 38 : 43-54 [cross-ref] | |
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