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Nouvelle stratégie pharmacologique dans la schizophrénie : les agonistes partiels des récepteurs dopaminergiques D2. Caractéristiques principales de l’aripiprazole - 27/02/09

A new pharmacological strategy for schizophrenia: The partial agonists of D2 dopaminergic receptors. The principle characteristics of aripiprazole

Doi : 10.1016/j.encep.2008.12.001 
J. Costentin
Unité de neuropsychopharmacologie, CNRS, faculté de médecine et pharmacie, université de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen, France 

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Résumé

Les récepteurs dopaminergiques D2 sont la pierre angulaire de la physiopathologie de la schizophrénie. Ses expressions positives sont la conséquence d’une hyperactivité de la transmission dopaminergique mésolimbique qui s’exerce sur ces récepteurs, tandis que les manifestations déficitaires de l’affection résultent d’une hypoactivité de la transmission dopaminergique mésocorticale ; quant aux troubles extrapyramidaux induits par les neuroleptiques, ils procèdent de l’interruption de la transmission dopaminergique nigro-striatale. Les ligands des récepteurs D2 sont caractérisés par leur activité intrinsèque (⍺). La dopamine est leur agoniste physiologique (⍺=1) ; les neuroleptiques sont, du fait de l’activité constitutive de ces récepteurs, des agonistes inverses (⍺<0) ; i.e. que non seulement ils suppriment les effet de la dopamine mais ils développent même des effets diamétralement opposés. Entre ces comportements extrêmes se situent ceux développés par les agonistes partiels, encore désignés agonistes-antagonistes (1>>0>−1), représentés en thérapeutique antipsychotique par le OPC 14597=aripiprazole. Cet agoniste partiel, en stimulant les autorécepteurs des types D2 et D3, tempère le fonctionnement des neurones dopaminergiques hyperactifs. En outre, se substituant à la dopamine sur les récepteurs D2 post-synaptiques, il transforme une stimulation intense en une stimulation beaucoup plus faible ; ce qui réduit les expressions positives (délire, hallucinations, agitation…). En revanche, là où ces récepteurs ne sont pas stimulés par la dopamine, leur occupation par l’aripiprazols crée un certain degré de stimulation, qui pallie, en partie, les expressions déficitaires. Ces actions de l’aripiprazole qui s’exercent tant sur le versant positif que sur le versant déficitaire de la schizophrénie suppriment ou relativisent plusieurs effets adverses développés par les neuroleptiques (troubles extrapyramidaux) et autres antipsychotiques non neuroleptiques (hyperprolactinémie, sédation, dyskinésies tardives, troubles de la thermorégulation, boulimie, prise de poids, troubles dépressifs…).

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Summary

The D2 dopamine receptors play a pivotal role in the physiopathology of schizophrenia. Their over-stimulation in the limbic area, resulting from a hyperactivity of the mesolimbic dopaminergic neurones, is linked to positive expressions of the disease, whereas their lack of stimulation in cortical regions, depending on a hypoactivity of mesocortical dopaminergic neurones, underlies the negative expressions of the disease. Concerning the extrapyramidal side effects which emanate from treatments by neuroleptic drugs, they are triggered by the blockade of nigro-striatal dopaminergic transmissions. The ligands of D2 dopamine receptors can be characterized by their intrinsic activity (⍺). Dopamine, which is their physiological ligand, is a full agonist (⍺=1). On the contrary, neuroleptic drugs, by suppressing the constitutive activity of these receptors (spontaneous activity even without occupation by dopamine) are inverse agonists (⍺<0). Thus, they not only oppose the effects of dopamine but they also induce diametrically opposed effects. Between these extremes, are located the partial agonists, the so-called agonists-antagonists (1>>0>−1), illustrated by OPC 14597=aripiprazole. This partial agonist, by stimulating D2 and D3 dopamine autoreceptors, moderates the functioning of hyperactive dopaminergic neurones. In addition, by taking the place of dopamine on D2 post-synaptic receptors, it changes their intense stimulation into a lesser one, which reduces positive expressions (delusions, hallucinations, agitation…). On the other hand, the occupation by aripiprazole of the D2 receptors that are not stimulated by dopamine (on account of an insufficient presynaptic dopaminergic activity) restores a certain amount of stimulation, which partly alleviates negative expressions of schizophrenia. Simultaneously to these actions, both on productive as well as on negative expressions of the disease, this agonist-antagonist is virtually devoid of several adverse effects developed by neuroleptic drugs (extrapyramidal side effects) and new antipsychotic drugs (hyperprolactinemia, sedation, late dyskinesia, modifications in thermoregulation, bulimia, overweight, depression…).

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots clés : Schizophrénie, Récepteurs dopaminergiques D2, Activité intrinsèque, Agoniste partiel, Aripiprazole

Keywords : Schizophrenia, Dopamine D2 receptors, Intrinsic activity, Agonist-antagonist, Aripiprazole


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Vol 35 - N° 1

P. 66-72 - février 2009 Retour au numéro
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