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Mechanically-induced aggregation of the monoclonal antibody cetuximab - 18/08/09

Doi : 10.1016/j.pharma.2009.05.008 
A. Lahlou a, B. Blanchet b, M. Carvalho a, M. Paul a, A. Astier a, , c
a Department of Pharmacy, CHU Henri-Mondor, AP–HP, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94000 Créteil, France 
b Laboratory of Pharmacy and Toxicology, GH Cochin, 75014 Paris, France 
c UMR-CNRS 7054, School of Medicine, University Paris XII, Créteil, France 

Corresponding author.

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Summary

This study focuses on the mechanically-induced aggregation of the anticancer monoclonal antibody cetuximab and its mechanism by comparing two commercially-available formulations (old formulation [OF]: 2mg/ml in phosphate buffer; new formulation [NF]: 5mg/ml in citrate buffer with polysorbate 80 and glycine). Cetuximab aggregation under stirring was followed during a 24h period and several methods were used to describe the aggregation kinetics (turbidimetry, size-exclusion high performance liquid chromatography, cation-exchange chromatography, dynamic light scattering and peptide mapping). Depending on the formulation, the aggregation process followed different kinetics: biexponential for the OF and mono-exponential for the NF. The percentage of aggregation after 24h stirring-period was about 25% for the OF but was only 2% for the NF corresponding to a ten-fold improvement, demonstrating a strong protecting effect of polysorbate and glycine. The aggregates are mainly due to an increased exposure of antibody molecules to air/liquid interface and are formed without chemical alteration of the antibody structure. This improvement of cetuximab stability by a new formulation seems linked to the stabilisation of cetuximab under dimeric form by a higher protein concentration and the presence of stabilizing excipients.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Résumé

Ce travail étudie l’agrégation induite mécaniquement de l’anticorps monoclonal cétuximab en comparant le comportement de deux formulations commerciales (ancienne formulation [AF] : 2mg/ml dans un tampon phosphate ; nouvelle formulation [NF] : 5mg/ml dans un tampon citrate contenant du polysorbate 80 et de la glycine). L’agrégation du cetuximab sous agitation a été suivie pendant 24heures et plusieurs méthodes ont été utilisées pour décrire la cinétique d’agrégation ; turbidimétrie, chromatographie d’exclusion de gel, chromatographie ionique, diffraction dynamique de la lumière et carte peptidique. En fonction de la formulation, le processus d’agrégation suit des cinétiques différentes : biexponentielle pour l’ancienne formulation et mono-exponentielle pour la nouvelle. Le pourcentage d’agrégation après 24heures était d’environ 25 % pour l’ancienne formulation et seulement de 2 % pour la nouvelle correspondant à une amélioration de la stabilité supérieure d’un facteur 10 et démontrant l’effet stabilisateur majeur de l’addition de polysorbate de glycine. Les aggrégats sont essentiellement liés à une augmentation de l’exposition de l’anticorps en solution à l’interface liquide/air et sont formés sans altération chimique de la structure. L’augmentation de la stabilité du cétuximab au stress mécanique dans la nouvelle formulation semble liée à la formation d’une forme dimérique non-covalente due à la concentration plus élevée en anticorps et à la présence d’agents stabilisants.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : Antibody, Cetuximab, Stability, Aggregation, Mechanical stress

Mots clés : Anticorps, Cétuximab, Stabilité, Accumulation, Stress mécanique


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Vol 67 - N° 5

P. 340-352 - septembre 2009 Retour au numéro
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