La stéatose hépatique est fortement associée aux maladies métaboliques comme le diabète de type 2 et l’obésité. Dans les modèles animaux d’obésité, il a été montré que la lipogenèse contribuait très fortement au développement de la stéatose. Le facteur de transcription SREBP-1c est un des acteurs majeurs de la lipogenèse hépatique. Il est contrôlé par l’insuline à un niveau transcriptionnel et au niveau de son clivage protéolytique. SREBP-1c est fortement exprimé dans le foie stéatosé des souris ob/ob en dépit d’une insulinorésistance sévère. La présence d’un stress du réticulum endoplasmique a été décrite dans le foie stéatosé des animaux obèses. Nous avons montré que l’activation de la voie du stress du réticulum endoplasmique activait le clivage protéolytique de SREBP-1c et ses gènes cibles dans des hépatocytes en culture. Ainsi, l’activation de la voie du stress du réticulum endoplasmique en activant SREBP-1c pourrait conduire à une activation de la lipogenèse et à plus long terme au développement de la stéatose.

Dans ce travail, nous avons inhibé la voie du stress du réticulum endoplasmique in vivo dans le foie chez la souris ob/ob en surexprimant la protéine chaperone BiP/GRP78 et analysé les conséquences sur l’activation de SREBP-1c, sur l’induction de ses gènes cibles et sur la stéatose hépatique.

Les acteurs de la voie du stress du réticulum endoplasmique (ATF6 et XBP1), le facteur de transcription SREBP-1c et ses gènes cibles lipogéniques sont très induits chez les souris ob/ob par rapport aux animaux contrôles. La surexpression de la protéine BiP dans le foie des souris ob/ob entraîne une diminution de la voie du stress du réticulum endoplasmique, des formes précurseurs et nucléaires du facteur SREBP1c et de l’expression des gènes de la lipogenèse. Ceci entraîne une réduction très importante des concentrations intrahépatiques et sanguines de triglycérides et de cholestérol ainsi qu’une amélioration de la glycémie de ces animaux.

Nos résultats montrent que la voie du stress du réticulum endoplasmique en activant le facteur SREBP-1c et la lipogenèse hépatique contribue au développement de la stéatose chez le rongeur. Une inhibition pharmacologique de cette voie pourrait être un des moyens permettant de réduire cette stéatose.