ChREBP, le médiateur des effets transcriptionnels du glucose, a été récemment impliqué dans le développement de la résistance à l’insuline et de la stéatose hépatique chez les souris ob/ob. L’activité de ChREBP est stimulée par le métabolisme du glucose qui contrôle sa localisation nucléaire et son activité transcriptionnelle en modulant sa phosphorylation. Cependant, des données récentes suggèrent que d’autres modifications post-traductionnelles seraient nécessaires. Notre hypothèse est que la O-GlcNAc, glycosylation dont les niveaux dépendent du glucose et qui module l’activité de nombreux facteurs de transcription, serait impliquée dans la régulation de ChREBP.

Pour cela, trois groupes ont été étudiés : 1. des souris à jeun 24 h ; 2. des souris réalimentées par un régime hyperglucidique après la période de jeûne ; 3. des souris à jeun gavées par de la glucosamine, permettant d’augmenter les niveaux de O-GlcNAc.

L’expression de ChREBP est faible à jeun et augmente lorsque les souris sont réalimentées par le régime hyperglucidique. L’augmentation de l’expression de ChREBP coïncide avec sa déphosphorylation, sa translocation nucléaire et l’induction de ses gènes cibles. Le gavage par la glucosamine permet d’augmenter les concentrations protéiques de ChREBP dans le foie de souris à jeun à des niveaux comparables à ceux des souris nourries. Cette induction est concomitante à une augmentation de la glycosylation globale et propre de ChREBP. Cependant, le traitement par la glucosamine ne permet pas l’activation de ChREBP qui reste cytosolique et phosphorylé. Des expériences d’inhibition du protéasome réalisées en cultures d’hépatocytes suggèrent que ChREBP est dégradé par ce biais et que la O-GlcNAc le protège de cette dégradation.

En conclusion, la faible glycosylation de ChREBP à jeun entraînerait sa dégradation. L’apport en glucides en induisant à la fois la glycosylation et la déphosphorylation de ChREBP contribuerait à la stimulation de son activité.

Nos résultats, en démontrant le contrôle de ChREBP par la O-GlcNAc, apportent une meilleure compréhension des mécanismes de régulation de ce facteur clé du métabolisme glucidique et lipidique.