La production endogène de glucose est une fonction restreinte à trois tissus : le foie, le rein et l’intestin qui sont les seuls à exprimer la glucose-6- phosphatase (G6Pase). La déficience de l’unité catalytique de cette enzyme (G6PC) est responsable de la glycogénose de type 1a (GSD-1a). Les patients atteints de GSD-1a ne peuvent pas utiliser leur réserve de glycogène hépatique pour produire du glucose et sont sujets à des épisodes hypoglycémiques graves en période post-absorptive.

Le modèle de souris totalement invalidées pour la G6PC n’étant pas viable, nous avons développé un modèle de souris invalidées pour le gène g6pc spécifiquement au niveau du foie (souris g6pc^–/–) par une stratégie Cre-Lox inductible par le tamoxifène. La glycémie des souris a été suivie au cours du jeûne prolongé. L’activité de la G6Pase a été déterminée et la quantité de G6PC a été analysée sur des homogénats tissulaires, après le sacrifice des souris réalisé à 6 h de jeûne, 10 jours après l’induction de la déficience.

L’activité G6Pase hépatique est inhibée à plus de 95 % chez les souris g6pc^–/– (0,3 ± 0,1 U/g tissu versus 10,7 ± 0,7 U/g tissu chez les souris témoins, p < 0,01). Ces souris sont viables, et, malgré l’absence de production hépatique de glucose, la glycémie des souris g6pc^–/– est identique à celle des souris témoins, même au cours du jeûne (6 à 48 h), signe de l’induction d’une production extrahépatique de glucose. L’activité G6Pase intestinale est induite de 1,6 fois chez les souris g6pc^–/– (3,0 ± 0,6 U/g tissu versus 1,9 ± 0,2 U/g tissu chez les souris témoins, p < 0,05) alors que l’activité G6Pase rénale n’est pas modifiée à ce stade (13,5 ± 1,3 U/g tissu versus 13,3 ± 1,1 U/g tissu chez les souris témoins).

En conclusion, l’absence de production hépatique de glucose n’est pas incompatible avec le maintien de l’euglycémie chez la souris, probablement en raison d’une compensation par les deux autres organes néoglucogéniques.