Les facteurs SREBPs sont connus pour agir sur le métabolisme des lipides et du cholestérol. L’expression des facteurs de transcription SREBP- 1s, et notamment de l’isoforme -1c, est régulée par l’insuline dans le muscle humain ; cette régulation est altérée chez le patient diabétique de type 2.

Pour préciser le rôle des facteurs SREBP-1a et -1c dans le muscle humain, nous avons réalisé une analyse du transcriptome de myotubes humains surexprimant l’un ou l’autre de ces facteurs de transcription.

Parmi les 1 500 gènes identifiés, 88, dont l’expression est fortement diminuée, ont une fonction spécifiquement musculaire. Ces données ont été confirmées par des mesures quantitatives de plusieurs de ces ARNm et des protéines correspondantes. Parallèlement à cette inhibition de l’expression de plusieurs marqueurs de la différenciation musculaire, nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression des répresseurs transcriptionnels bHLHB2 et bHLHB3. L’étude des promoteurs de bHLH-B2 et -B3 (gène rapporteur et immunoprécipitation de chromatine), révèle une activation directe de l’expression de ces répresseurs par SREBP-1a et -1c. Le suivi de la différenciation de myoblastes surexprimant SREBP-1a ou -1c montre une forte altération de leurs capacités à se différencier en myotubes ; cette altération est reversée par l’utilisation de siRNAs dirigés contre bHLHB2 et bHLHB3.

Nous avons donc identifié deux nouvelles cibles directes de SREBP-1 dans le muscle humain, les répresseurs bHLH-B2 et -B3, qui sont impliqués dans la régulation de la différenciation musculaire, et qui sont potentiellement des intermédiaires majeurs dans la réponse insulinique musculaire.