O3 La β-arrestine 1 : un nouveau partenaire essentiel pour les effets à long terme du GLP-1 sur les cellules β pancréatiques - 16/03/10
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Résumé |
Introduction |
Le GLP-1, régulateur majeur de la physiologie des cellules β pancréatiques, joue un rôle essentiel dans la prolifération et la protection contre l’entrée en apoptose en activant la voie ERK1/2 (p44/42 MAP kinases). Les mécanismes moléculaires d’activation des kinases ERK1/2 déterminent leur distribution subcellulaire et, par conséquent, leur rôle cytosolique et/ou nucléaire au sein des cellules β. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle la β-arrestine 1 (β-arr1), connue pour son rôle dans la désensibilisation des récepteurs couplés aux protéines G et comme protéine d’échafaudage impliquée dans l’activation de la voie ERK1/2, jouerait un rôle essentiel dans les voies de signalisation médiées par le GLP-1.
Matériels et méthodes |
Les expériences sont réalisées sur la lignée MIN6 et sur des îlots isolés de rat. La β-arr1 est invalidée par siRNA. L’expression et l’activation/phosphorylation des kinases sont évaluées par western blot. Les distributions subcellulaires de la β-arr1 et des kinases ERK1/2 sont suivies par fractionnement et microscopie confocale.
Résultats |
L’activation de ERK1/2 par le GLP-1 (10 nM) est biphasique avec une première phase rapide et transitoire (max à 5 min) suivie d’une seconde phase tardive et soutenue dans le temps (20 min). Le H89 (10 μm), un inhibiteur de la PKA, bloque l’activation rapide des ERK1/2 (5 min) et n’exerce aucun effet sur l’activation tardive. À l’inverse, l’invalidation de la β-arr1 par siRNA (expression diminuée de 70 %) bloque totalement la seconde phase tardive d’activation des ERK1/2 (20 min) sans affecter leur niveau d’expression. Au cours de ce processus d’activation, les kinases ERK1/2 sont associées à la β-arr1 et restent localisées dans le cytosol.
Conclusion |
Ces résultats mettent en évidence pour la première fois une activation bimodale des kinases ERK1/2 par le récepteur GLP-1 dans les cellules β : l’activation rapide des ERK1/2 dépend du couplage protéine G⍺s-voie AMPc/PKA par opposition à la phase tardive dépendante de la β-arr1. Ces résultats suggèrent que la signalisation dépendante de la β-arr1 contribue aux effets à long terme du GLP-1. Il convient de tester et/ou de développer des molécules agonistes du récepteur GLP-1 afin de recruter spécifiquement les voies de signalisation qui dépendent de la voie AMPc/ PKA ou de la β-arr1.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 34 - N° S3
P. H9 - mars 2008 Retour au numéro
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