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Barrière génétique à la résistance des antirétroviraux : Le point sur le raltégravir, premier inhibiteur d’intégrase - 25/08/10

Doi : 10.1016/S0399-077X(10)70001-9 
C. Delaugerre
Université Paris Diderot, Laboratoire de virologie, Hôpital Saint Louis, AP-HP, 1 avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris, France 

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Résumé

La barrière génétique d’un antirétroviral décrit la capacité à sélectionner des virus résistants à cet antirétroviral lorsque la réplication virale n’est pas contrôlée. Cela comprend plusieurs notions combinant : (1) le nombre de changement nucléotidique nécessaire pour obtenir une mutation de résistance, (2) l’impact de cette mutation sur le niveau de sensibilité à l’antirétroviral, (3) l’impact de cette mutation sur la capacité réplicative virale ; l’ensemble conditionnant la vitesse de sélection des variants résistants. La concentration plasmatique ou intracellulaire de l’antirétroviral influence de même l’émergence de résistance. Enfin, combiner à d’autres molécules, la sélection de mutations de résistance à un antirétroviral peut différer d’un traitement à l’autre. Il est admis que la barrière génétique est faible pour la lamivudine/emtricitabine, l’éfavirenz et la névirapine ; elle est intermédiaire pour les nucléosidiques tel que la zidovudine et le ténofovir. En revanche, les inhibiteurs de protéase dont la concentration plasmatique est augmentée par l’association au ritonavir ont une barrière génétique élevée avec peu de sélection de résistance. Pour les inhibiteurs d’intégrase tels que le raltégravir, l’émergence de résistance est certainement plus rapide que pour les inhibiteurs de protéase/ritonavir mais semble moins rapide et moins systématique que pour l’éfavirenz ou la lamivudine. Plusieurs facteurs pourraient intervenir dans la résistance au raltégravir tels que le niveau de charge virale et le temps de réplication, le polymorphisme génétique du virus (gène de l’intégrase et autres gènes, sous type viral) ainsi que la concentration plasmatique et/ou intracellulaire du raltégravir.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Abstract

The genetic barrier for the antiretroviral describes the ability to select resistant viruses to this antiretroviral when the viral replication is not controlled. This includes combining several concepts : (1) the number of nucleotide changes required for a resistance mutation, (2) the impact of this mutation on the level of susceptibility to antiretroviral (3) the impact of this mutation on viral replication capacity ; all theses conditions influencing the level of resistant variants. The antiretroviral concentration impact also the emergence of resistance. Finally, combine with other molecules, the selection of resistance mutations ton an antiretroviral may differ from one treatment to another. It is recognized that the genetic barrier to lamivudine / emtricitabine, efavirenz and nevirapine is low, and is intermediate for nucleoside such as zidovudine and tenofovir. However, ritonavir boosted protease inhibitor with high plasma concentration have a high genetic barrier. For integrase inhibitors such as raltegravir, the emergence of resistance is certainly faster than the ritonavir boosted protease inhibitors, but seems slower and less systematic than for efavirenz or lamivudine. Many factors could influence the raltegravir resistance such as the level of viral load and replication duration, genetic polymorphism of HIV (integrase gene and other, viral subtype) and the plasma and / or intra- cellular raltégravir concentration.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Mots-clés : Mutation, Résistance, Traitement, Concentration, Capacité réplicative, Raltégravir, Efavirenz, Inhibiteurs de protéase, Lamivudine

Keywords : Mutation, Resistance, Treatment, Concentration, Replicative capacity, Raltegravir, Efavirenz, Protease inhibitors, Lamivudine


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Vol 40 - N° S1

P. S1-S10 - septembre 2010 Retour au numéro

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