Chez l’Homme, 4 isoformes du récepteur à la leptine, l’hormone de satiété, sont obtenues par épissage alternatif du même gène (OB-Ra, b, c, et d). OB-Rb, la forme longue du récepteur, joue un rôle majeur dans l’obésité en activant les voies de signalisation responsables de l’homéostasie lipidique. Le rôle des formes courtes, OB-Ra, c, et d, est encore mal connu. Il est bien établi que les OB-R homomérisent de façon constitutive grâce à leur partie extracellulaire commune à toutes les isoformes. Cependant, l’existence d’interactions entre la forme longue et les formes courtes d’OB-R reste controversée.

Des plasmides exprimant OB-Ra, b et c ont été transfectés dans les cellules HEK293T afin de suivre leurs interactions par BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer) en cellules vivantes et par co-immunoprécipitation. La localisation cellulaire des interactions observées a ensuite été étudiée par BRET sur des préparations de membranes internes et membranes plasmiques de ces cellules. Les expériences ont été réalisées en absence et en présence de leptine afin de déterminer son effet sur ces complexes.

Nous montrons que les isoformes courtes interagissent avec OB-Rb de manière constitutive dans les cellules vivantes. La leptine induit un changement de conformation de ces hétéromères suggérant ainsi leur fonctionnalité. De manière surprenante les hétéromères d’OB-R ne sont présents qu’à la membrane plasmique, contrairement aux homomères qui sont localisés également à l’intérieur des cellules.

Nos résultats suggèrent donc que ces hétéromères sont formés par l’association des homomères OB-Rb avec les homomères des isoformes courtes à la surface cellulaire où ils répondent à la leptine. L’existence de ces hétéromères conduit à une réinterprétation des données de la littérature, et incite à rechercher leur fonctionnalité, et leur impact potentiel dans l’obésité.